【Nat. Commun.】南昌大学熊小东/复旦大学张俊良：抗衡阴离子介导动态动力学不对称氟化反应构建硫手性中心

导语

硫氟交换反应可高效地构建S-O,S-N,S-C键，在有机合成、化学生物学、药物发现和高分子化学中具有广泛应用。作为磺酰氟的生物电子等排体，亚砜亚胺氟可合成手性硫化合物，促进硫氟交换点击化学的发展。亚砜亚胺氟是一类具有重要价值的硫氟交换连接剂，不仅可用于药物结构改造、生物偶联、聚合物合成，还可以用于生物分子的立体识别(图1)。由于亚砜亚胺氟结构单元的重要性，因此发展高效构建S(VI)手性中心的策略得到了广泛的关注。目前的不对称催化方法主要集中于不对称亲核取代反应，包括亚砜亚胺二氟的去对称亲核取代与亚砜亚胺氯的氯氟交换。虽然上述方法在合成手性亚砜亚胺氟方面取得了重要的进展，但发展温和条件下构建S(VI)手性中心的方法仍是具有挑战的领域。基于上述背景及课题组从事离子对催化及硫手性中心的构建研究，南昌大学熊小东/复旦大学张俊良团队发展了抗衡阴离子介导的动态动力学不对称氟化策略，通过次磺酰胺的氟代及水解生成消旋的亚磺酰胺，再经离子对催化的不对称氟化，于室温下实现了手性亚砜亚胺氟的合成。

图1 研究背景以及本工作的研究设计（图片来源：Nat. Commun.）

前沿科研成果

作者首先以次磺酰胺1a为模板底物，手性磷酸为催化剂，Selectfluor作氟试剂，以甲苯作反应溶剂，在无机碱和室温条件下对反应条件进行了筛选和优化（图2）。实验结果表明，NaHCO₃在为碱时，不对称氟化反应展露出较好的效果（entry 1-4）。随后进行催化剂，溶剂以及添加剂等条件的优化，最终确定以甲苯为反应溶剂，C1为催化剂，LiI与PS为添加剂，于室温下实现手性亚砜亚胺氟的高对映选择性合成，获得76%产率和95:5 er（entry 5-19）。随后提高催化剂的量，确定了最佳反应条件（96.5:3.5 er，entry 20）。

图2 反应条件优化（图片来源：Nat. Commun.）

在确立最优条件后，作者对底物适用范围进行了系统考察。各种次磺酰胺底物拓展如图3所示，各种S-取代的次磺酰胺，该反应体系可高效的保持优良的收率与出色的对映选择性控制。芳香酰基上带有不同位置和电性的取代基底物均能顺利反应，且保持优异的反应效果。此外，脂肪酰基也能获得中等的对映选择性。

图3 次磺酰胺底物范围考察（图片来源：Nat. Commun.）

为了证明该方案的实用性，作者进行了化合物2a的克级规模合成，产率和选择性得以保持（图4）。为了进一步显示该方法的实用性，作者将亚砜亚胺氟与各类亲核试剂经氟-硫交换反应合成了一系列亚砜亚胺，亚砜亚胺酯和亚砜亚胺酰胺，为新型药物发现与催化剂开发提供了基础。光学纯2a可以很容易的进行氨基脱保护，转化成亚砜亚胺3aa,用于BET抑制剂与手性催化剂的合成.

图4 克级放大及产物衍生多样性研究（图片来源：Nat. Commun.）

图5 反应机理研究（图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步研究机理，作者进行了一系列对照实验和机理研究：反应控制实验表明反应生成了消旋的亚磺酰胺6；反应在无碱条件下仅获得了微量的目标产物。光学纯的亚磺酰胺6稳定性实验表明，无机碱与LiI均可以使6发生消旋化。此外，（R）-6,（S）-6与消旋的6在标准的反应条件下均生成了目标产物2a；同位素实验表明，亚磺酰胺6在碱性条件下与H₂¹⁸O和Selectfluor反应转化成O-标记的亚磺酰胺6。动力学实验表明（R）-6的反应速率是（S）-6的2.7倍。此外，催化剂与产物的对映选择性线性关系表明，在手性决定过渡态中存在单一的手性组分（图5）。

图6 可能的反应机理（图片来源：Nat. Commun.）

基于上述机理研究，作者提出了以下反应机理（图6）：次磺酰胺1a经氧化氟代及水解快速生成消旋的亚磺酰胺6。磷酸在碱性条件下生成磷酸钠盐A，再与Selectfluor发生离子交换转化成可溶性的离子对B。离子对B通过氢键作用选择性地与（R）-6作用生成关键中间体C,然后经不对称氟化生成了目标产物2a。（S）-6在碱性条件下异构化成中间体E,经氟代后转化成中间体F，再通过亲核取代反应发生构型翻转，生成了（R）-6。为了了解手性中心的选择性控制机制，作者对反应的过渡态能量进行了计算。结果表明，TS-major关键空腔区域具有更大的自由体积，其Gibbs自由能比TS-minor低2.4 kcal/mol,与实验选择性一致（图7）。

图7 反应过渡态研究（图片来源：Nat. Commun.）

综上所述，作者报道了一种抗衡阴离子介导的动态动力学不对称氟化策略，于室温下实现了亚砜亚胺氟的不对称合成，不仅丰富了手性亚砜亚胺氟的合成手段，为含硫手性化合物及含硫新药与材料的开发提供了新的思路，有助于硫氟交换化学的发展。

上述工作得到国家自然科学基金和江西省自然科学基金的资助。南昌大学药学院熊小东教授，复旦大学张俊良教授为本文通讯作者，南昌大学药学院博士生陈智煌和复旦大学博士后仝文彦为论文共同第一作者，南昌大学为第一工作单位。相关研究发表于Nat. Commun.（DOI：10.1038/s41467-026-76036-y）。

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