上海
近日，川北医学院附属医院/川北医学院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting Tex10 Overcomes Oxaliplatin Resistance by Competitively Disrupting the Non-Canonical BAF Complex in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人员发现Tex10缺失通过在异种移植和患者来源类器官模型中诱导细胞周期停滞型自噬，显著增强结直肠癌（CRC）细胞对奥沙利铂（OXA）的敏感性。计算机模拟筛选发现吉西他滨（GEM）是一种强效的Tex10抑制剂。GEM可直接结合Tex10的N268位残基，降低Tex10蛋白丰度并激活自噬。这进一步促进溶酶体对Tex10的降解，形成一个强大的正反馈环路，以克服OXA耐药。此外，Tex10的缺失还可通过抑制PD-L1的溶酶体降解，增强免疫治疗的抗肿瘤效果。综上所述，本研究揭示了GEM此前未被认识的抗肿瘤机制，并将Tex10鉴定为克服OXA耐药及增强CRC免疫治疗潜力的一个有前景的治疗靶点。
从多手段联合治疗到耐药复发：解析奥沙利铂耐药在结直肠癌中的临床危害
01
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。2022年，全球新发结直肠癌病例约192.6万例，因该病导致的死亡人数约为90.4万。仅在中国，2022年报告的新发病例约51.7万例，在所有恶性肿瘤中位居第二，相关死亡人数达24万例，居各类癌症死亡原因第四位。以奥沙利铂（OXA）为基础的联合方案仍是晚期结直肠癌的一线标准治疗，并且也用于肿瘤切除后的辅助治疗。尽管最初有效，但约50%的患者最终会发展出OXA耐药性，导致治疗失败，5年生存率低于10%。因此，阐明OXA耐药性的分子机制对于改善治疗效果至关重要。
靶向Tex10增强免疫治疗的抗肿瘤效果
02
为了评估Tex10抑制对体内抗PD-1/PD-L1免疫治疗的影响，研究人员在免疫功能正常的BALB/c小鼠中建立了CT26肿瘤模型。结果表明，Tex10的耗竭使肿瘤对抗PD-1和抗PD-L1疗法更加敏感。对浸润免疫细胞的分析显示，Tex10沉默显著增加了CD8+T细胞的比例，而与抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗进一步增强了CD8+T细胞的浸润。为了评估肿瘤浸润CD8+T细胞的激活状态，研究人员检测了细胞毒性T细胞激活标志物颗粒酶B（GzmB）的表达。在Tex10敲低或抗PD-1/抗PD-L1治疗后，GzmB的表达显著上调。此外，调节性T细胞（CD4+CD25+Foxp3+) 在接受对照 IgG、抗 PD-1 或抗 PD-L1 处理的 Tex10 缺陷型肿瘤中均有所下降，这表明 Tex10 的耗竭将肿瘤免疫微环境从免疫抑制状态重编程为免疫激活状态。与Tex10缺失后观察到的表型一致，使用GEM药理学抑制Tex10显著抑制了体内肿瘤生长。尽管GEM、抗PD-1或抗PD-L1的单药治疗均能抑制肿瘤生长，但与对照组相比，GEM联合抗PD-1或抗PD-L1的联合治疗方案在肿瘤体积、重量和生长率的降低方面效果更佳。此外，在任何治疗组中均未观察到体重明显变化，也未发现任何明显的毒性或不良反应。总的来说，这些发现支持了以下结论：Tex10在塑造肿瘤免疫微环境中发挥着关键作用，而破坏Tex10介导的PD-L1调节是增强抗PD-1/PD-L1免疫疗法疗效的关键。
Tex10的耗竭可提高免疫检查点抑制的疗效
结论
03
本研究结果表明，Tex10表达升高与结直肠癌（CRC）对奥沙利铂（OXA）的耐药性相关。Tex10主要通过抑制细胞静止性自噬来促进OXA耐药。利用GEM作为Tex10抑制剂的发现，GEM/OXA联合方案代表了一种克服OXA耐药的极具前景的治疗策略。此外，GEM通过稳定PD-L1并促进抗肿瘤免疫激活，在增强CRC对PD-1抑制剂的疗效方面发挥着至关重要的作用。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76895
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