默克、强生、阿斯利康联合发文 | DPC 模型解决药化-工艺研发割裂，实现百克/公斤级 API 快速交付

青霉素研发初始，从实验室制备到车间中试的放大受到了限制，近年 、、 的实例都表明小试与放大之间存在明显割裂，大部分化合物需经工艺改造实现工业级生产。

默克（MSD）、强生（J&J）、阿斯利康（AZ）联合研究，基于落地案例说明 发现工艺化学（DPC） 模型 ——打通药物化学与工艺开发的中间桥梁，解决传统研发两段割裂、放大受阻、临床前物料交付延迟的行业难题。

DPC 模型

Discovery Process Chemistry 在两大部门交界处设立专职合成团队，提前将工艺开发思维前置到药物发现阶段，实现无缝衔接、加速候选分子推进、降低下游开发风险。

三大核心任务

赋能构效关系研究：缩短设计-合成-测试-分析（DMTA）循环，提升候选分子质量与筛选速度；

开发可规模化合成路线：消除后续工艺开发的合成瓶颈，实现平稳移交；

早期批量物料交付：百克级快速供货，支撑临床前药效、毒理、治疗窗口评价。

DPC 模型落地案例

默克 MSD 案例

PRMT5 抗肿瘤抑制剂

放大难题：先导优化阶段需直接在 5,5-双环母核引入芳环，批量构建衍生物开展 SAR 评价。传统合成路线采用 Baran 型 Negishi 偶联，合成步骤冗长，需要多步保护基操作，单批次合成通量极低。

目标：开发无保护基、高官能团兼容性的通用偶联反应，直接实现烷基砜底物与芳基溴的芳基化修饰。

DPC解决方案：通过 HTE 筛选建立 Ni/Zn 双金属还原偶联体系，搭配双脒配体 8 完成转化。底物可兼容未保护醇羟基、游离伯胺、伯酰胺、磺酰胺、醛基等敏感结构，无需任何保护基操作。

行业价值：该还原偶联新反应已同步推广至 MSD 全球多条新药管线，成为药化团队通用合成工具，大幅缩短各类复杂杂环衍生物的 SAR 筛选周期。

百克级候选分子 18

放大难题：实验室路线仅能制备 <10g，项目需 100g 以上用于毒理。Mitsunobu 反应存在溶剂消耗大、NaH 危险、杂质产率高、收率低等问题。

DPC解决方案：

• 溶剂替换：MeCN/NMP 混合溶剂，大幅降低溶剂用量；

• 碱替换：NaOt-Bu 替代易燃易爆 NaH；
• 淬灭优化：氯化铵水溶液水解杂质 20；
• 试剂用量：精准调控用量，避免水分带来的副反应。

交付成果：产物收率提升至 85% 以上，顺利交付 132g 高纯度化合物 18。

强生 J&J 案例

MCL-1 抗肿瘤抑制剂 JNJ-4355

项目难题：因竞争管线、药理阳性数据加速推进，硬性要求 7 个月内完成 200g API 交付，项目启动时仅能毫克级微量合成，存在两大核心合成卡点。

手性 Suzuki-Miyaura 偶联优化：HTE 筛选商业化手性磷配体，确定手性单磷 BIDIM 配体 25，反应得到 75:25 对映比中间体 24，经优化 24 分离收率 95.7%，对映比 76:24。优化后整体合成收率提升 90%，起始物料消耗降低 60%，但中间体仍存在对映体富集需求，无法完全省略手性分离步骤。

酶促动力学拆分替代：放弃传统手性色谱，筛选得到高活性酶，可选择性酰化非目标阻转异构体羟基，实现动力学拆分。优化后从 76:24 对映比混合物出发，目标构型中间体 24 检测收率 72%。

交付成果：无需手性色谱，产物 er>200:1，总步骤减少 20%，API 总收率翻倍，按时完成 200g 交付。

(杂) 芳羧酸一步脱羰基炔基化反应

研发难点：需要将酰胺结构替换为三氮唑生物电子等排体 33，用于改善分子体内清除率。传统路线反应条件苛刻、官能团兼容性差，多数含杂环底物无法适配。多步还原、醛炔转化路线操作繁琐。

全新脱羰基炔基化技术开发：设计钯介导脱羰基炔基化转化，羧酸原位生成混合酸酐，发生氧化加成后脱羰基，钯杂芳基中间体与炔烃替代物发生 Sonogashira 偶联，一步将羧酸转化为炔烃，底物覆盖绝大多数杂环骨架，兼容各类敏感官能团。

落地价值：炔烃产物可直接通过铜催化点击反应快速构建 1,2,3-三氮唑衍生物，可直接复用项目现有羧酸砌块，快速完成生物电子等排体 SAR 筛选，成为药物化学标准合成工具。

阿斯利康 AZ 案例

含 DHU 二氢尿嘧啶 PROTAC 中间体

项目难题：第一代路线 6 步、总收率 < 10%，两次色谱纯化，需快速交付 2kg 中间体。

一步 N1 选择性 Pd 偶联：通过多参数 HTE 筛选，开发无保护基一步钯催化偶联反应，可区域选择性在芳香母核 N1 位点引入 DHU 结构，大幅简化衍生物合成流程，加速 E3 连接酶构效关系研究。

第二代合成路线重构：基于全新 DHU 偶联技术，重新设计逆合成切断，选用 4-溴吲哚 44，确定氢氧化钾+1,4-二氧六环体系，烷基化产物 46 分离收率 66%。偶联步骤钯催化剂负载量可降至 1.25 mol%，叔丁醇为溶剂，偶联产物 42 收率 73%；Boc 保护基脱除后目标盐 43・TsOH 直接从体系析出。

交付成果：路线缩短至 3 步，色谱仅 1 次，总收率提升至 46%，外包 CRO 仅 43 天完成 2 kg 制备，相比原路线节省 2 个月以上。

EGFR Exon20 插入突变抑制剂 50

临床需求：先导优化后期需要交付 190g 终产物，初代路线依赖 C-H 活化反应构建母核，收率极低；关键起始物料供应链单一不可放大；关键Suzuki-Miyaura 偶联步骤底物极易发生脱硼、自身偶联副反应。

DPC 全新路线设计：选用商业化易得砌块、开发适配百克级放大的温和反应，重新设计逆合成切断，以可多公斤采购的二胺 47、氰基吡啶 48 为起始原料，后期通过 SNAr 反应引入嘧啶片段，末端构建丙烯酰胺弹头，规避初代路线短板。

关键优化：第一步关键反应HTE筛选确定烯丙基钯二聚体、三叔丁基膦四氟硼酸盐、二环己基甲胺组合催化体系，低温钯催化消除脱硼副产物。

纯化创新：放弃柱层析，HTE筛选确定硅胶垫过滤后异丙醇/水 1:1 室温打浆纯化方案。CRO 放大三批次总计产出 3.1kg 中间体 55，节约大量有机溶剂。全流程分步工艺优化：

• 咪唑环构建：一锅法 Pinner 反应-氧化芳构化，亚甲醇钠用量控制抑制副反应，两步打浆纯化收率 69%；

• Burgess 试剂方案：经氧化芳构化筛选确定，收率 56%，受时间限制未进一步优化；

• SNAr 嘧啶修饰：HTE 筛选碳酸钾 + DMAP/乙腈体系，产物收率 96%；

• 末端丙烯酰胺修饰：TMSI 脱 Boc 保护，原位与丙烯酰氯缩合，两步总收率 69%。

交付成果：8 步路线总收率 14%，顺利交付 190g 候选分子。