从银屑病到银屑病关节炎，田新平教授畅谈TYK2靶点临床价值

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变构抑制加氘代修饰，TYK2抑制剂氘可来昔替尼革新PsA靶向治疗

2026年7月19日，2026全国银屑病关节炎皮肤与风湿免疫新进展大会在哈尔滨顺利举办。本次大会以银屑病关节炎（PsA）多学科诊疗进展为核心，聚焦风湿免疫与皮肤病领域的前沿靶点研究与临床实践落地，推动跨学科诊疗理念的深度融合。会议期间，“医学界”特邀中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科田新平教授，围绕JAK家族通路差异、创新TYK2抑制剂的机制优势与临床应用前景等核心议题展开深度解读。

通路机制溯源：TYK2是贯穿PsA全病程的核心致病枢纽

田新平教授表示，JAK-STAT通路是人体进化过程中形成的一条重要的信号调控通路，通过4种激酶的二聚化配对模式，可与多种细胞因子及功能蛋白结合，经STAT分子磷酸化入核后调控细胞的生理与病理功能 [1-2] 。JAK家族四种亚型介导的信号通路与生理功能各有侧重，这也是靶点差异化研发的核心基础。

TYK2主要介导I型IFN、IL-23、IL-12等信号通路，调控树突状细胞、T细胞、B细胞及组织细胞的相关功能，抑制TYK2几乎不对其他JAK产生影响；JAK1通路覆盖IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等多类细胞因子，同时参与免疫调控、代谢活化与脂质代谢等生理过程；JAK2通路除了涉及IL-12、IL-23、IL-6通路外，还与EPO、TPO、GM-CSF等造血相关细胞因子密切相关，调控免疫、造血、代谢等核心生理功能；JAK3则主要介导IL-2、IL-7、IL-15等细胞因子信号，调控淋巴细胞的发育与活化，影响免疫细胞功能与脂质代谢 [2-4] 。

谈及PsA的发病机制，田新平教授表示，该病是固有免疫与获得性免疫共同参与的复杂疾病：外来刺激启动固有免疫后，I型IFN通过活化T细胞启动获得性免疫应答，驱动皮肤与关节损伤；IL-12、IL-23介导的Th1/Th17通路异常及Treg细胞功能失衡，这些是疾病持续进展的核心环节。而这些致病因子都与JAK-STAT通路相关，TYK2正是贯穿PsA全病程的核心致病枢纽 [2] 。

田新平教授进一步分享道，在疾病早期的先天免疫启动阶段，TYK2与JAK1配对，介导I型IFN对树突状细胞的活化信号，启动初级炎症级联反应；进入T细胞失衡阶段后，TYK2与JAK2配对，分别介导IL-12驱动的Th1细胞活化、IL-23驱动的Th17细胞活化，调控免疫失衡这一关键病理环节，进而诱发滑膜炎、指（趾）炎、附着点炎，最终导致骨侵蚀与新骨形成等PsA特征性关节病变；与此同时，TYK2通路还参与角质形成细胞的活化过程，驱动皮肤斑块形成，同步覆盖皮肤与关节两大损伤维度 [5-7] 。

田新平教授强调，和其他JAK亚型不同，TYK2不参与代谢调节、血细胞发育等生理通路，这意味着特异性抑制TYK2，能在精准阻断炎症的同时，尽可能减少对人体正常生理功能的干扰。这也是TYK2靶点相较于传统泛JAK靶点，在安全性上具备天然优势的根本原因。

机制创新：破解传统JAK抑制剂的安全性局限

作为TYK2靶点的代表性创新药物，氘可来昔替尼凭借变构抑制与氘代修饰的双重设计，从作用根源上区别于传统竞争性JAK抑制剂，也为PsA患者带来了更具优势的临床获益。田新平教授介绍，传统JAK抑制剂通过与激酶的JH1活性结构域结合，和ATP底物竞争结合位点从而阻断信号。但JAK家族的活性结构域高度同源，这种作用模式不可避免会产生脱靶效应，造成多亚型交叉抑制，引发免疫偏移 [4] 。

氘可来昔替尼则采用了全新的变构抑制机制：它特异性结合TYK2的调节结构域，使得活性结构域发生构象改变，使其失去与ATP结合的能力，从而阻断信号传导 [4] 。这种作用方式大幅提升了靶点特异性，从机制上降低了脱靶风险，是其安全性优势的核心来源。

此外，氘代修饰技术进一步优化了其药物特性。氘代药物指的是将特定位置的氢原子替换为其同位素氘，尽管调整很微小，却能带来巨大的药效影响 [8] 。田新平教授指出，氘代的初衷是为了提高化合物的代谢稳定性，但后续研究发现，氘动力学同位素效应还能优化氘代药物的药动学特性，包括减少毒性代谢产物，延长药物半衰期，降低给药频率，抑制药物间的相互作用等优势 [9] 。

机制创新最终落地为切实的临床价值。田新平教授表示，氘可来昔替尼不干扰人体正常代谢功能，对血脂无特殊影响，也不增加重大心脑血管事件风险，因此没有传统JAK抑制剂的黑框警告。现有临床数据显示，该药在PsA人群中52周、银屑病（PsO）人群中5年的安全性与耐受性均表现良好，未观察到新的安全信号。疗效方面，由于对Treg细胞的影响更小，氘可来昔替尼更有助于维持机体免疫稳态，实现长期稳定的临床应答。POETYK PsA-1与POETYK PsA-2两项研究均证实，氘可来昔替尼治疗PsA 52周时，患者应答持续且稳定；在POETYK PSO-LTE 5年长期扩展研究中，患者PASI 75应答率可达81.8%，且未出现疗效衰减，为慢病长期管理提供了可靠支撑 [10] 。

临床拓展：更多风湿免疫慢病长期管理探索

随着对TYK2通路研究的逐步深入，该靶点在风湿免疫领域的临床价值正不断拓展。田新平教授表示，基于TYK2对I型IFN、IL-12、IL-23等关键细胞因子的调控作用，氘可来昔替尼的应用场景远不止目前获批的PsO与PsA，未来在更多风湿免疫性疾病中具备广阔的探索潜力。

在系统性红斑狼疮中，I型IFN通路是核心发病机制之一，阻断该通路可有效改善患者皮肤、关节等多系统临床表现，是极具前景的治疗方向 [3,4,11] ；干燥综合征患者同样存在I型IFN通路的异常激活，遗传层面也同样发现了TYK2通路的易感位点，且TYK2通路激活程度与患者ESSDAI评分密切相关 [12] ，具备明确的治疗靶点基础。

除此之外，炎症性肠病的发病与IL-12、IL-23细胞因子密切相关，氘可来昔替尼通过抑制TYK2通路，可阻断IL-12、IL-23诱导的IFN-γ表达，从而抑制疾病炎症进程 [3] ；部分罕见自身炎症性疾病中，TYK2通路异常也参与了发病过程，同样具备后续探索的价值。

田新平教授在访谈最后表示，氘可来昔替尼凭借氘代修饰带来的稳定作用特性，高度契合慢病长期管理的临床目标。长期规范使用不仅能持续控制患者症状，更有望减少疾病相关严重合并症的发生，最终实现提高患者生存率、改善生活质量的远期治疗目标。

总结

以氘可来昔替尼为代表的TYK2变构抑制剂，正在推动PsA乃至风湿免疫领域的靶向治疗迈向更精准的新阶段。依托对TYK2通路的特异性阻断，氘可来昔替尼可有效干预PsA的发病进程，同步改善皮肤与关节损害；变构抑制联合氘代修饰的创新设计，既从机制层面提升了用药安全性，又保障了长期疗效的稳定持久。与此同时，TYK2 靶点在系统性红斑狼疮、干燥综合征等更多风湿免疫性疾病中展现出广阔的探索空间，为更多未被满足的临床需求提供了新的解决方向。未来随着循证证据的不断丰富，TYK2靶向治疗将深度融入慢病全程管理体系，为更多患者带来长期获益。

专家简介

田新平 教授

• 中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科

• 主任医师 博士研究生/博士后研究生导师

• 风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（NCRC）副主任

• Rheumatology & Immunology Research 执行主编

• 中国医师协会风湿病专科医师分会常委兼总干事

• 中华医学会内科学分会委员

• 北京医学会内科学分会常委兼秘书长

• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会副主任委员兼血管炎分会主任委员

• 中国医师协会风湿病专科医师分会血管炎学组主任委员

• 亚太生物免疫学会风湿病学分会副主任委员

• 世界狼疮肾病研究协作组（LNTN）委员

• 国际血管炎临床研究联盟（VCRC）委员

• 担任《中华风湿病学杂志》编委兼英文编辑、《中华临床免疫学与变态反应杂志》编委兼英文编辑

参考文献：

[1] Hu Q, Bian Q, Rong D, Wang L, Song J, Huang HS, Zeng J, Mei J, Wang PY. JAK/STAT pathway: Extracellular signals, diseases, immunity, and therapeutic regimens. Front Bioeng Biotechnol. 2023 Feb 23;11:1110765.

[2] Morand E, Merola JF, Tanaka Y, Gladman D, Fleischmann R. TYK2: an emerging therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2024 Apr;20(4):232-240.

[3] Nogueira M, Puig L, Torres T. JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs. 2020 Mar;80(4):341-352.

[4] Gonciarz M, Pawlak-Buś K, Leszczyński P, Owczarek W. TYK2 as a therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Immunotherapy. 2021 Sep;13(13):1135-1150.

[5] Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):957-970. doi: 10.1056/NEJMra1505557. Erratum in: N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2097.

[6] Veale DJ, Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Lancet. 2018 Jun 2;391(10136):2273-2284.

[7] Azuaga AB, Ramírez J, Cañete JD. Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2023 Mar 3;24(5):4901.

[8] Mullard A. First de novo deuterated drug poised for approval. Nat Rev Drug Discov. 2022 Sep;21(9):623-625.

[9] 周晓力,倪雪,许卉,等.氘代药物的发展现状与优势分析[J].中国药学杂志, 2025, 60(21):2262-2272.

[10] Armstrong, A. W. et al. (2025). Deucravacitinib in moderate to severe plaque psoriasis: 5-year, long-term safety and efficacy results from the phase 3 POETYK PSO-1, PSO-2, and LTE trials [Poster]. Presented at the Winter Clinical Dermatology Conference, Hawaii, Waikoloa, HI, 14-19 February 2025.

[11] E. Morand, C. Arriens, M. Pike,et al.LONG-TERM DISEASE CONTROL IN SLE USING LLDAS AND DORIS CRITERIA: INTEGRATED POST HOC ANALYSES FROM THE PAISLEY SLE AND LTE TRIALS, 2026 EULAR.

[12] B. Johnson, J. Bumgarner, S. Li, et al. ENHANCED TYK2 INHIBITION SIGNATURE IS ASSOCIATED WITH SEVERITY OF CLINICAL DOMAINS AND LABORATORY MEASURES IN SJÖGREN’S DISEASE, 2026 EULAR.

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