把抗体“挂”在红细胞上，肿瘤耐药有解了？生物治疗中心重大进展！

近日，浙江省人民医院肿瘤内科杨柳主任团队在国际权威期刊《Nature Cancer》发表研究成果，系统报道了靶向脾脏免疫微环境的工程化红细胞—抗体偶联药物（αPD1-Ery）在克服实体瘤免疫检查点抑制剂（ICB）耐药方面的研究进展。论文题为“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”，并获期刊同期专题评述。

为免疫检查点抑制剂耐药晚期实体瘤患者探索新路径

该研究围绕晚期实体瘤免疫治疗耐药这一临床难题，创新性地将抗PD-1抗体连接到患者自身红细胞表面，形成工程化红细胞药物αPD1-Ery。利用红细胞天然趋向并富集于脾脏的特点，该制剂可将免疫调节作用更多集中于脾脏这一重要免疫器官，从而帮助恢复机体抗肿瘤免疫功能。

《Nature Cancer》（上）及同期评述（下）

聚焦免疫治疗耐药，探索全新治疗思路

ICB以抗PD-1抗体为代表，已为多种恶性肿瘤患者带来生存获益，有效率仅为20%~30%左右，因而仍有相当一部分患者会出现原发性或获得性耐药，尤其是多线治疗失败后的晚期实体瘤患者，临床治疗选择有限。

传统抗PD-1抗体在体内分布较广，而αPD1-Ery通过红细胞作为递送载体，有望实现更具针对性的免疫调控。研究显示，该策略主要通过激活脾脏效应T细胞进而招募至肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用、并抑制髓系来源免疫抑制细胞MDSC，帮助机体重新建立抗肿瘤免疫应答。相较于复杂的分子机制，这一治疗理念可概括为：借助红细胞靶向脾脏，解除免疫抑制，激活抗肿瘤免疫

工程化红细胞对比传统抗体药物

探索性临床研究显示积极信号

在前期临床前研究基础上，团队完成了全球首项自体αPD1-Ery治疗晚期实体瘤的探索性临床研究（NCT05707325）。研究采用单臂、开放标签、剂量递增设计，共纳入14例既往接受抗PD-1/PD-L1治疗后进展、且经多线治疗失败的晚期实体瘤患者。

临床研究结果显示

①安全性总体可控：全周期随访中未出现剂量限制性毒性，未发生≥3级治疗相关不良事件；

②免疫原性较低：所有受试者均未检出抗药物抗体；

③初步疗效值得关注：按照RECIST 1.1标准评估，客观缓解率（ORR）为42.9%（6/14）， 疾病控制率（DCR）为78.6%（11/14）；其中包括1例完全缓解（CR）和5例部分缓解（PR），其中在食管癌患者中疗效更突出，ORR达100%（1例CR，2例PR）；

④　整体人群中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为18.8个月

值得关注的是，1例食管鳞癌患者实现持久完全缓解停药6个月后复查仍未见肿瘤进展；另有食管鳞癌、微卫星稳定型结直肠癌、广泛期小细胞肺癌及尿路上皮癌等多名患者，缓解持续时间超过12个月

同时，研究团队通过外周血流式检测和单细胞转录组分析发现，治疗后应答患者体内PMN-MDSC等免疫抑制细胞明显下降，循环效应CD8⁺ T细胞快速扩增，为该治疗策略的临床作用提供了人体药效学证据。

从基础研究走向临床转化

杨柳主任团队长期致力于实体瘤综合治疗、肿瘤免疫耐药机制及新型细胞药物研发。本项研究构建了从工程化红细胞制备、机制研究、动物模型验证到临床研究评价的完整研究链条，为免疫治疗耐药实体瘤提供了新的转化医学范式。

相关成果此前已在ASCO、AACR、SITC、ASCO Breakthrough等国际肿瘤学会议交流。团队在2025年ASCO年会进行口头报告，并获Sherwin Family Endowed Merit Award；相关摘要还曾获2023 ASCO Breakthrough会议Conquer Cancer Abstract Award。

获ASCO Breakthrough 最佳摘要奖

下一步将开展更大规模临床研究

目前，αPD1-Ery仍处于早期临床研究阶段。探索性临床研究样本量较小，研究主要用于评估安全性及初步疗效，因此相关结果仍需在更大样本、多中心的确证性临床研究中进一步验证。

下一步，团队将持续推进不同瘤种、不同治疗方案及潜在获益人群的研究，力争为ICB耐药的晚期实体瘤患者提供更多治疗选择

为健全生物治疗研究与临床应用全链条技术体系，全面提升疑难病例综合诊疗实力，浙江省人民医院于2025年11月21日正式组建生物治疗中心。中心聚焦生物治疗临床实践与科研转化，整合院内优质医疗、科研资源，持续精进各类相关疾病诊疗方案，切实增强复杂病例救治能力，填补学科发展升级需求。其中肿瘤生物治疗中心是先行建设的重要亚中心之一。肿瘤内科开设了肿瘤生物治疗门诊和研究病房，承接了多项生物治疗的IIT和GCP研究，接诊了大量有生物治疗需求的实体瘤患者。其中浙江省人民医院肿瘤内科杨柳教授团队完成了全球首项自体αPD1-Ery治疗晚期实体瘤的I期临床研究（NCT05707325），相关研究成果发表于《Nature Cancer》杂志。

杨 柳

浙江省人民医院肿瘤内科主任，主任医师

擅长各种恶性肿瘤的精准诊治和全程管理，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗以及生物治疗等。

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