Nature：AI设计蛋白新工具——镭射枪（Raygun），缩小和放大天然蛋白，开启蛋白质设计新思路

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

目前，主流的蛋白质设计方法——从头设计（de novo design），即研究人员利用计算机从零开始搭建全新的蛋白质结构。这种方法虽然强大，但每次都从头开始，显然耗时耗力。

而大自然告诉我们还有另外一条路——进化。蛋白质在数十亿年的进化过程中，新的蛋白质并不总是从头诞生，而是在已有的蛋白质的基础上，通过协调的替换、插入和删除，不断修饰，最终形成具有不同功能的全新蛋白质。然而，目前的计算蛋白质设计，尚无法完全复制大自然利用已有蛋白质模板来构建新蛋白质的能力。

2026 年 7 月 29 日，杜克大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Miniaturizing and modifying natural proteins with Raygun 的研究论文。

该研究开发了一个生成式 AI 模型——Raygun（镭射枪），利用基于语言模型嵌入构建的蛋白质序列概率编码，能够在不破坏蛋白质结构和功能的前提下，将天然蛋白质进行“缩小”、修饰或“放大”处理。不同于其他从头设计全新蛋白质的蛋白质语言模型，Raygun 通过模拟自然进化中的步骤来改造现有蛋白质——添加或删除单个蛋白质亚基，或将一个蛋白质亚基替换为另一个。

如今，基于人工智能（AI）蛋白质构建模型已发展到足以从头设计出具有临床应用潜力全新蛋白质，例如从头设计抗体。但科学家们还希望对天然蛋白质进行尺寸调整，这对生物技术应用而言极具吸引力的前景。因为有时候，较小尺寸的蛋白质能够完成大尺寸蛋白质无法实现的功能，或更容易使用递送载体进行递送。

但利用人工智能（AI）系统来改造现有蛋白质的努力一直有限，因为它们往往会导致蛋白质结构或功能的改变。

在这项最新研究中，研究团队转向了ESM-2，这是一种用于蛋白质设计的大语言模型，与使用文本进行训练的用于聊天的大语言模型不同，ESM-2 及其他基于 AI 的蛋白质模型是通过数百万条蛋白质序列进行训练的。在学习了这些蛋白质序列的进化“语法”或模式后，这些模型便能够从头设计生成自然界不存在的全新的蛋白质。

大多数蛋白质语言模型将蛋白质表示为不同长度的氨基酸序列。但这种体系使得在不同尺寸下保持蛋白质整体结构和功能变得困难。而基于 ESM-2 的Raygun采用了一种更数学化的方法——不再将每种蛋白质表示为高维空间中长度可变的序列，而是将其编码为固定维度下的概率分布。具体来说，Raygun 将蛋白质的嵌入向量分成 50 个连续片段，每个片段的平均向量近似服从多元正态分布，通过这种转化，无论一个蛋白质的氨基酸序列有多长，都能被压缩到一个固定的 64000 维空间中，然后，只需要调整两个参数——噪声（控制替换率）和目标长度（控制插入、删除），就能够在不破坏蛋白质结构完整性和功能位点的前提下，快速生成各种不同尺寸的新的蛋白质。

Raygun 模型概述

研究团队使用Raygun对四种不同大小的蛋白质进行了“缩小”，这些蛋白质的大小从由 147 个氨基酸组成的血红蛋白，到由 2549 个氨基酸构成的 mTOR 不等。Raygun 在不损害这些蛋白质原始结构和功能的前提下，将它们氨基酸数量减少 15%-20%，甚至超过 50%。

研究团队还使用 Raygun 生成了红色荧光蛋白mCherry（236 个氨基酸）和绿色荧光蛋白eGFP（238 个氨基酸）的微型版本，这两种荧光蛋白常通过与其他蛋白融合来标记蛋白，但它们的尺寸有些大，与其他蛋白融合时（尤其是与较小的蛋白融合），可能会干扰其功能。Raygun 将这两种荧光蛋白的氨基酸数量减少了 10%-16%，最小的 eGFP 版本仅 199 个氨基酸，最小的 mCherry 仅 206 个氨基酸，这已经比荧光蛋白数据库 FPBase 中记录的几乎所有荧光蛋白都要小，而且同时仍保持了其特有的结构形状和发光能力。

值得一提的是，研究团队并未刻意保留荧光蛋白的关键结构——发色团序列，而 Raygun 完全“自学成才”，自主保留了这些关键结构，甚至设计了非经典的发色团序列，表明了 Raygun 有能力探索超越常规的设计空间。

Raygun 生成的荧光蛋白

接下来，研究团队挑战了一个更有难度的目标——TurboID（一种已被广泛用于蛋白质组学研究的合成生物素蛋白质），该蛋白质由 335 个氨基酸构成，研究团队使用 Raygun 生成了大量 TurboID 变体，其中，最引人注目的是TurboID-11，它只有165个氨基酸，几乎只有原版的一半。而且，Raygun 在没有获得任何领域注释的情况下，自主识别并删除了 TurboID 的 DNA 结合结构域，该结构域正是之前人工创建的 UltraID 时所移出的结构域，而 UltraID 并不在 Raygun 的训练数据中，这意味着 Raygun 自主学习到了 TurboID 的那些部分是冗余的。

Raygun 生成的 UltraID 蛋白

除了能够缩小蛋白，Raygun 还能够“放大”蛋白，研究团队使用 Raygun 生成了一种放大的表皮生长因子（EGF）版本，EGF 蛋白能够启动细胞的生长和分化，其仅有 53 个氨基酸构成。Raygun 生成了 4 个 55-57 个氨基酸 EGF 版本，其中两个版本能够与 EGF 受体（EGFR）的结合能力超越了天然 EGF，而 EGFR 是癌症治疗中的常用靶点。

Raygun 生成的 EGF 蛋白

Raygun不仅仅是一个技术突破，更代表着一种新的蛋白质设计哲学，它证明了我们可以用固定维度的概率分布来忠实表征任意长度的蛋白质，从而实现了自然进化那样的协调的大规模序列修改。

未来，Raygun 可以与从头设计方法相结合：当一个从头设计的蛋白质需要进行结构优化（比如缩短某个结构域、删除冗余结构域等）时，Raygun 可以精准地进行长度修改，同时保留已有的优良特性。这在基因治疗等领域尤为重要——当从头设计的蛋白质超出腺相关病毒（AAV）载体的包装限制时，Raygun 可以帮助“瘦身”。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10842-8