破解氯胺酮抗抑郁机制，新型药物即将问世

威尔康奈尔医学院的研究人员对氯胺酮的抗抑郁作用进行了“反向解析”，来寻找治疗抑郁症的潜在新策略。虽然目前有多种有效的抑郁症治疗方法，但不是所有患者都管用。

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大约三分之一的患者得试上好几种药才能见效，另有三分之一的患者有难治性抑郁症。一种名为氯胺酮的麻醉剂可以立即缓解一些难治性抑郁症患者的症状，但效果往往很短暂。

氯胺酮对某些患者也有严重的副作用，包括心率或血压变化、感觉和自己思想或身体脱节以及成瘾。

“我们确实需要新的治疗方法，”威尔康奈尔医学院精神病学教授、神经科学教授康纳·利斯顿博士说。“通过了解氯胺酮的作用机制，我们希望找到快速达到类似抗抑郁效果，同时避免部分副作用的办法。”

找出氯胺酮初始效果背后的机制

先前的研究表明，阻断大脑中阿片受体的药物会干扰氯胺酮的抗抑郁作用，说明这些受体参与了它的作用。因此，利斯顿博士与威尔康奈尔医学院生物化学和生物物理学教授约书亚·莱维茨博士合作，找出了哪些受体才是关键。

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发表在《细胞》上的一项研究表明，氯胺酮会靶向前额叶皮层中一种名为中间神经元的特定脑细胞上的阿片受体亚型。

莱维茨博士解释说，中间神经元在该脑区充当细胞活动的主要调节器。但过度压力会导致这些细胞过度活跃，过度抑制前额叶皮层中的整体脑细胞活动，进而导致抑郁。

氯胺酮可以通过刺激阿片受体来压住中间神经元的活动，从而逆转这一效应。

"氯胺酮靶向这些阿片受体，让中间神经元不再抑制前额叶皮层细胞，并在非常短的时间内——可能只有15到20分钟——重新激活前额叶皮层细胞，"莱维茨博士说，他也是威尔康奈尔医学院精神病学系的生物化学教授。"这似乎足以启动整个皮层重新激活的过程。"

该团队还发现，通过将三种靶向相同通路的小剂量药物联用，可以在小鼠身上重现氯胺酮的抗抑郁效果，这可能成为氯胺酮的一种副作用更小、同样有效的替代品。

"这种协同策略可以在每种化合物剂量远低于常规的情况下产生快速抗抑郁效果，"利斯顿博士说，他也是纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的精神科医生。"不用高剂量，我们可以避免副作用。"

赫尔马尼·蒙古巴，研究期间在利斯顿和莱维茨实验室做博士后，和安尼苏尔·阿雷芬，莱维茨实验室的博士生，是这项研究的共同第一作者。

维持抗抑郁效果需要脑细胞中的多种信号

第二项研究是莱维茨实验室与弗朗西斯·李博士实验室的合作成果。李博士是精神医学系主任，也是威尔·康奈尔医学中心的杰克·D·巴查斯医学博士精神病学讲席教授。该研究为氯胺酮的长期抗抑郁效果提供了新见解。

这项研究发表在《科学进展》上，在临床前模型中证实，脑细胞中一种名为TrkB的受体与名为mGluR5的受体之间的信号交流是维持氯胺酮的抗抑郁效果的关键，这一结果建立在团队之前的细胞和组织研究基础上。

"氯胺酮一直以来被认为作用于大脑中的NMDA受体，"李博士说，他也是纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的精神科主任。"发现mGluR5受体参与了氯胺酮的抗抑郁效果，这是全新的。"

之前的研究表明，氯胺酮及其他抗抑郁药物会触发脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，这是一种促进脑细胞存活、生长和功能发挥的蛋白质。

研究团队进一步探讨BDNF的作用机制后发现，BDNF能够刺激酪氨酸激酶受体TrkB，并促进其与mGluR5受体的相互作用，这种互动增强了脑细胞之间的连接并改善了信息传递。

这种互动还会导致部分mGluR5受体从细胞膜上脱落。这可以防止细胞间的过度交流导致受体削弱突触功能。

"能够驱动这些相互作用的药物，会强化抑郁症期间被削弱的所有脑连接，从而促进初期和长期的抗抑郁效果，"莱维茨博士表示。"它既增强了脑连接，也消除了削弱脑连接的可能性。"

阿尼苏尔·阿雷芬、威尔康奈尔医学院精神病学助理教授金智惠博士，以及莱维茨实验室前博士后研究员马纳斯·普拉蒂姆·查克拉博蒂博士，都是该研究的第一作者。

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把研究发现用到临床上

利斯顿博士及其同事正准备启动一项临床试验，测试一下，把几种现有药物（已在人体中证实安全有效）的低剂量组合使用，能不能在患者身上重现《细胞》研究里的抗抑郁效果。

“如果真是这样，我们就能更快地把这些新疗法带给患者，”利斯顿博士表示。

李博士和莱维茨博士正在继续研究，把针对mGluR5受体的现有药物和氯胺酮都低剂量组合使用，是否也能带来持久的抗抑郁效果且副作用更少，最终目标是启动一项临床试验。李博士表示，团队在临床精神病学、分子信号传导和生物化学方面的多学科专业知识，推动了这一研究成果的快速转化。

总体而言，更深入地了解现有药物将有助于更好地使用它们，并帮助临床医生开发基于证据的药物组合，而非采用试错法。

“这两项研究共同改变了我们对氯胺酮如何作用于患者的看法，”李博士说。“这向患者表明，我们正在向创新疗法迈进，并帮他们理解自己正在接受的治疗。”

了解更多信息：基于机制的抗抑郁G蛋白偶联受体药物靶点识别，《细胞》（2026年）。DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.006，原文链接：www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00395-8

本文由威尔康奈尔医学院提供

本文原载于医学快讯。