非奈利酮真实世界数据更新——在肾功能保留的DKD患者中展现显著降蛋白尿疗效与良好安全性

*仅供医学专业人士阅读参考

非奈利酮为DKD早期干预提供安全有效的新选择！

引言

2026年5月12日，BMC Nephrology发表了一项来自中国南昌大学第一附属医院的回顾性真实世界研究[1]。该研究系统评估了非奈利酮在中国糖尿病肾病（DKD）尤其是肾功能保留患者中的临床疗效与安全性，填补了关键临床试验在估算肾小球滤过率（eGFR）≥90 mL/min/1.73m²DKD人群中的证据空白。研究核心结论表明，非奈利酮可显著降低DKD患者的蛋白尿水平，且安全性可控。

图1 论文截图

研究概况与重要数据

研究设计与患者基线：

研究纳入2023年3月至2024年4月期间接受非奈利酮治疗的127例DKD患者，糖尿病病程均值为9.05年，患者平均年龄57.57岁，基线平均eGFR为85.99 mL/min/1.73m²，49.6%为肾功能保留患者（eGFR≥90 mL/min/1.73m²）。中位基线尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为100 mg/g，A2期（30–300 mg/g）患者占77.2%，A3期（≥300 mg/g）占22.8%。

95.3%患者初始剂量为10 mg/天，4.7%为20 mg/天。联合用药方面，79.5%的患者同时接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，46.5%接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗，33.1%接受胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗。

随访周期为6个月，疗效终点包括UACR、尿微量白蛋白（mALB）、尿蛋白半定量、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG），安全性终点包括eGFR、血钾等指标变化。

一、持久降蛋白——UACR与mALB实现快速、持续下降

治疗1、3、6个月后，中位UACR从基线100mg/g分别降至59mg/g、48mg/g和43mg/g（1个月和3个月时p<0.001），经末次观测值结转法（LOCF）敏感性分析证实，治疗6个月的UACR降幅仍有显著统计学意义（p＜0.001）；中位mALB从基线131 mg/L分别降至61 mg/L、41 mg/L和40 mg/L（1个月p<0.001，3个月p=0.003）。

图2 基线至6个月内UACR和mALB的变化

治疗6个月后，35.6%（31/87）的患者UACR成功降至A1期（<30 mg/g），58.9%（33/56）的基线尿蛋白阳性患者转为阴性，进一步印证了非奈利酮在降低尿蛋白方面的有效作用。

图3 完成6个月随访UACR A分期构成

图4 基线及治疗6个月后尿蛋白定性分类情况

二、分层显差异——A3期、肾功能保留者获益更为显著

按基线白蛋白尿分期分层：A2期患者1、3、6个月的平均UACR降幅分别为35%、33%、21%（1个月和3个月时p<0.001）；而A3期患者降幅达到44%、58%、57%（均p<0.001）；mALB降幅同样在A3期更为显著（分别为45%、61%、61%，均p<0.001）。按基线肾功能分层：eGFR≥90mL/min/1.73m²组别6个月时UACR平均降幅为34%（p<0.05），eGFR<90mL/min/1.73m²组为13%（p<0. 001）。

图5 UACR按基线白蛋白尿水平、肾功能分层分析

图6 mALB按基线白蛋白尿水平、肾功能分层分析

三、保护肾小管——尿NAG水平显著降低

尿NAG作为肾近端小管溶酶体的标志酶，当小管上皮细胞受损时即释放入尿。研究发现，治疗6个月后，患者尿NAG水平显著下降（p=0.001）。该结果直接证实非奈利酮可有效降低DKD患者尿NAG水平，反映肾小管损伤状态的客观改善。

图7 基线及治疗6个月后尿NAG中位水平

四、剂量正相关——增量后UACR与mALB进一步显著下降

初始剂量为10 mg/天的患者中，有26例后续进行了剂量上调，其中1例上调至15 mg/天，25例上调至20 mg/天。剂量上调后，患者UACR与mALB水平均出现进一步显著下降（p<0.0001），与ARTS-DN研究结论一致[2] ，提示非奈利酮降白蛋白效果具有剂量依赖性。

图8 剂量增加前后UACR、中位数mALB变化

五、安全且可控——eGFR呈可逆性下降，高钾血症发生率低

治疗期间eGFR呈“先降后升”模式，1、3、6个月后从基线的平均变化分别为-3.97、-4.49 、-2.16mL/min/1.73m²（1个月和3个月时p<0.0001），符合MRA类药物的预期血流动力学效应。

高钾血症仅发生3例（2.4%），明显低于III期临床试验（9.7%），可能与患者处于疾病早期及SGLT-2i高比例联用（79.5%）有关。仅1例（0.8%）因eGFR急性下降>30%停药，整体不良事件发生率为3.15%，提示非奈利酮在中国DKD患者应用中安全性良好。

专家点评

刘佳 主任医师
首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科

DKD的防治正经历从“等待肾功能下降”到“主动早期干预”的范式转变。既往FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD研究已证实非奈利酮在中晚期CKD患者（eGFR 25–90 mL/min/1.73m²）中的心肾获益[3-4]，但临床试验严格排除了eGFR≥90 mL/min/1.73m²的患者，使得临床上面临一个现实困惑：当DKD患者尚处于肾功能正常、仅表现为微量白蛋白尿时，是否应启动非奈利酮治疗？南昌大学第一附属医院团队的这项真实世界研究提供了直接证据——即使在肾功能保留的患者中，非奈利酮仍可带来UACR显著降幅。

从疾病自然史角度看，蛋白尿的出现早于eGFR的进行性下降，且其本身即是肾损伤进展的独立危险因素。因此，在肾功能保留阶段验证非奈利酮的疗效与安全性，既是对现有循证医学证据体系的必要补充，亦契合临床实践中早期干预的决策需求。这项研究中高达77.2%的患者处于UACR A2期，在此阶段加用非奈利酮治疗1个月和3个月后，UACR分别降低35%和34%，为临床医师在更早时间节点启动盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗提供了数据支撑。同时也提示非奈利酮联合SGLT2i、RASi治疗在真实世界中具有可行性，这一发现进一步巩固了DKD治疗的“多药联合、早期干预”策略，即不再满足于延缓eGFR下降，而是更积极地追求白蛋白尿的逆转等多重肾脏保护。

然而，要将本研究结论稳妥地转化为临床决策依据，仍需关注方法学问题。未来或可设计前瞻性、多中心、大样本、有对照的真实世界研究，规范采集联合用药、依从性及不良反应数据，以提高证据可靠性。

李昂 主任医师
北京大学第一医院内分泌科

该研究中一个敏感指征是尿NAG水平的显著下降。长期以来，DKD被认为是以肾小球损伤为核心的疾病，白蛋白尿被视为肾小球滤过屏障受损的直接标志。然而，近年来的证据表明，肾小管损伤在DKD的早期阶段即已启动，甚至可能先于肾小球的病理改变[5-6]。

该研究中非奈利酮显著降低尿NAG水平（p=0.001），支持非奈利酮对肾小管的保护作用——这一效应在既往RCT中较少被专门报道。从机制上看，盐皮质激素受体（MR）在肾小管上皮细胞中高表达，其过度激活可促进TGF-β/Smad信号通路、诱发线粒体功能障碍和氧化应激[5-6]。非奈利酮通过阻断这一通路，不仅能减轻小管间质炎症与纤维化，还可能通过改善小管-小球反馈机制间接降低肾小球内高压状态[7]。

这一发现对临床实践有两层启示：其一，尿NAG等肾小管损伤生物标志物或可作为非奈利酮疗效监测的补充指标，尤其对于UACR下降不显著但NAG明显改善的患者，不应简单判为“疗效不佳”；其二，结合Scilletta等人关于亚临床肾小管损伤可在常规肾功能指标正常时已存在的观察[8-9]，对于合并早期代谢紊乱（如高胆红素血症、高胆固醇血症）的DKD患者，非奈利酮的启动时机或许应当进一步前移。NAG作为临床常规监测指标的标准化问题尚需解决，但本研究的发现为这一方向提供了重要支持。

吴震宇 主任医师
北京市大兴区人民医院内分泌科

非奈利酮在DKD管理中的地位已有充分证据，但如何精准地将之应用于最适宜的患者，仍是循证医学需要继续回答的问题。从病理生理机制看，非奈利酮作为高选择性非甾体类MRA，通过阻断MR介导的促炎和促纤维化基因表达，从上游抑制肾脏炎症与纤维化级联反应。FIDELITY汇总分析已表明，非奈利酮在广泛DKD人群中可显著降低心肾复合终点事件风险[10]，本研究进一步提示，即使在病程更早、肾功能保留的患者中，早期应用非奈利酮同样能有效降低蛋白尿，并改善肾小管损伤标志物尿NAG，这为将治疗窗口前移以最大化远期心肾获益提供了现实依据。

在量效用药方面，ARTS-DN研究曾提示非奈利酮降低UACR的效果与剂量存在正相关关系[2]，这次研究在真实世界中国DKD人群中验证了这一点——剂量上调后UACR与mALB均出现进一步显著下降（p<0.0001）。同时，高达79.5%的患者联合使用了SGLT2i，这种基于不同机制（抗炎纤维化与改善血流动力学）的联合策略不仅可能协同增强心肾保护，还可降低高钾血症风险，亦可作为鼓励剂量上调的循证依据之一。

此次研究为非奈利酮在肾功能保留的DKD患者中的应用提供了真实世界证据，将获益证据延伸至eGFR≥90 mL/min/1.73m²的早期人群，支持DKD患者早期干预与个体化剂量调整。未来需前瞻性对照研究，验证联合用药的长期心肾获益。

专家简介

刘佳 教授

• 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科副主任，主任医师，博士生导师
  

• 首医内分泌学系办公室主任
  

• 首医内分泌学系青年委员会 主任委员
  

• 中华医学会内分泌学分会青年学组委员
  

• 北京医学会糖尿病学分会 常务委员
  

• 北京内分泌代谢病学会糖尿病专业委员会 副主任委员
  

• 主持国家自然科学基金3项、北京市自然基金等课题
  

• 以第一或共同第一作者在Science、Cell Metabolism、Metabolism发表论文多篇

专家简介

李昂 副教授

• 北京大学第一医院内分泌科 主任医师
  

• 北京大学医学部 内分泌及代谢病学 医学博士
  

• 中华医学会糖尿病学分会教育及管理学组委员
  

• 中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会委员
  

• 中华预防医学会体育运动与健康分会委员
  

• 中国生物物理学会体育医学分会委员
  

• 中国学生营养与健康促进会体医融合学生健康分会委员
  

• 北京市糖尿病协会副秘书长
  

• 开创并持续改进“面对面－远程”糖尿病共同照护管理模式， 全国覆盖患者12万余人

• 开创骨代谢健康全程赋能管理模式； 中国儿童青少年超重/肥胖代谢健康管理追踪调查
  

• 以第一作者或责任作者发表SCI及国内核心期刊累计20余篇
  

• 起草共识2项、一类北京市地方标准1项、团体标准1项
  

• 授权发明专利1项、实用新型专利2项

专家简介

吴震宇 副教授

• 北京市大兴区人民医院，内分泌科主任，主任医师，副教授
  

• 首都医科大学内分泌与代谢病学系 委员
  

• 北京医学会内分泌分会 委员
  

• 北京市大兴医学会内分泌学组 主任委员
  

• 北京市内分泌代谢病学会糖尿病专业委员会 委员
  

• 北京糖尿病防治协会 理事
  

• 北京市百名优秀全科教师
  

• 入选北京市医药卫生科技转化专家库

参考文献：

[1]Xu Y, et al. BMC Nephrol. 2026;27(1):403.
[2]Bakris GL, et al. Jama. 2015; 314(9): 884-94.
[3]Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020;383(23):2219–29.
[4]Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021;385(24):2252–63.
[5]Tuttle KR, et al. Kidney Int. 2022;102(2):248-60.
[6]Georgianos PI, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(3)
[7]Georgianos PI, et al. Am J Hypertens. 2023;36(3):135-43.
[8]Scilletta S, et al. Liver Int. 2024;44(9):2341-50.
[9]Bosco G, et al. Prog Cardiovasc Dis. 2025;92:108-17.
[10]Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022;43(6):474-84.

简短处方信息
【药品名称】
通用名称: 非奈利酮片
商品名称: 可申达®（Kerendia®）
【成份】
本品主要成份为非奈利酮。
【适应症】
本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。
【用法用量】
非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】
非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（14.0%），其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁忌】
对活性成份或任何辅料过敏。

• 与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。

• 患有Addison氏病。
  

【注意事项】

1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】
处方药
【药品上市许可持有人】
名　　称：Bayer AG
注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】
企业名称：Bayer AG
生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【说明书版本】
核准日期：2022年06月28日
修改日期：2025年02月12日
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。

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