小核酸药物非临床评价与药理毒理策略

中国化工企业管理协会医药化工委员会

北京华夏凯晟医药技术中心

各有关单位

近年来，小核酸药物凭借其高特异性、长效性及"可编程"的基因沉默机制，正在重塑创新药研发的版图。从2018年全球首款siRNA药物patisiran获批至今，短短数年间已有十余款小核酸药物成功上市，适应证从罕见遗传病逐步拓展至代谢性疾病、眼科疾病乃至神经系统疾病。业界普遍认为，继小分子药物和抗体药物之后，小核酸药物正迎来属于它的时代。

然而，机遇与挑战并存。小核酸药物在化学结构上既不同于传统化药，在作用机制上也区别于经典生物制品，这种"跨界"属性使得其非临床评价体系难以简单套用现有指导原则。化学修饰如何选择？递送系统怎样优化？药效学和药动学评价中动物模型如何匹配？安全药理、遗传毒性、生殖毒性实验又该如何设计？每一个环节都存在大量尚未形成行业共识的技术难点和审评盲区。

与此同时，监管机构对这一领域的关注度也在快速升温。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近期发表的专题综述文章，系统梳理了小核酸药物非临床评价的关键考量，释放出明确的信号：监管部门期待行业在科学探索的同时，尽早形成规范化的研发路径。

会议安排

培训形式：线上直播（含回放）

培训时间：2026年8月29日-30日

会议时间安排

上午09:00-12:00 下午13:30-16:30

会议内容

DAY 1 基础认知与非临床前中期评价（药效 / 药动） · 6H

1. 开场导入

▸ 小核酸药物不是化药也不是典型生物药，监管和评价都有“特殊玩法”

▸ 从CDE文章出发，理清哪些是“必须做”、哪些是“看情况”、哪些能“借力豁免”

2. 小核酸药物概述与分类

▸ RNAi核心逻辑：怎么沉默基因、怎么治病

▸ 三类主流玩家：siRNA / ASO / miRNA，结构差异决定评价差异

▸ 全球12个已上市药物速览（原文表1）

▸ 优势（长效、高特异）与坑点（降解快、递送难、脱靶）

3. 成药性的两大关键因素

▸ 化学修饰：骨架/糖基/碱基修饰分别解决什么问题？

▸ 递送系统：带负电、分子量大，怎么钻进细胞？

▸ 策略盘点：配体偶联、脂质纳米粒、聚合物载体

▸ 【讨论】修饰和递送的选择直接改变后续毒理设计

4. 药效学（PD）评价实战

▸ 体外：细胞怎么选？靶点结合实验为什么是“必做题”

▸ 体内：动物模型同源性要求、转基因模型替代方案

▸ 给药频率设计（起效慢≠无效）

▸ 核心指标：靶基因mRNA和蛋白水平

5. 药动学（ADME）评价实战

▸ 吸收：种属选择 + 临床拟用途径模拟

▸ 分布：QWBA、肾肝高/脑低规律

▸ 蛋白结合率：普遍偏低但ASO例外

▸ 代谢：肝微粒体基本不代谢，DDI风险低

▸ 排泄：主要走尿液；分析方法：HPLC / ELISA / LC-MS/MS

6. 第一天集中答疑

▸ 学员问题解答

DAY 2 安全性评价深水区与行业前瞻 · 6H

7. 安全药理 + 一般毒理

▸ 安全药理：呼吸/中枢/心血管三大系统怎么嵌进重复给药实验

▸ hERG实验为什么还要做？肝肾补充安全药理

▸ 一般毒理种属选择：必须产生“临床可比药理活性”，否则用转基因/人源化模型

▸ 给药期限：啮齿类26周、非啮齿类39周

8. 遗传 / 生殖 / 致癌

▸ 遗传毒性：OSWG“组合1”（Ames + 柱状体畸变 + 体内微核）

▸ 修饰单体整合DNA风险

▸ 生殖毒性：分段策略（生育力→胚胎-胎仔→围产期），幼龄动物实验

▸ 致癌性：2年大鼠 vs 6个月转基因小鼠，豁免条件

9. 特殊毒性

▸ 免疫原性/免疫毒性（生物药属性躲不过）

▸ 体外溶血（注射给药必做）

▸ 2′-FU插入DNA/RNA检测

▸ 杂质毒性评价（ICH Q3A/Q3B）

10. 真实案例复盘

▸ 拆解原文表2代表药物（fomivirsen / mipomersen / patisiran / nusinersen / givosiran等）

▸ 怎么设计实验、走了哪些弯路、哪些被豁免、为什么

▸ 提炼可复用设计模板

11. 行业痛点与未来方向

▸ 脱靶效应（只能靠筛选优化）

▸ 稳定性与递送（环状RNA、靶向纳米复合物）

▸ 评价模型局限（类器官/器官芯片）

▸ 监管风向（CDE/ICH专门指导原则进展）

12. 课程总结 + 答疑

▸ 全天串讲回顾 + 学员实际问题解答

主讲老师

本次会议特邀资深专家、知名科研院所学者及头部药企非临床研发负责人联袂授课，全面覆盖小核酸药物成药性、药效药动、安全性评价及案例复盘等核心议题。具体专家名单与个人简介，敬请关注第二轮会议通知书。

会议费用

会务费：4000元/单位-支持多个端口同时在线学习

（会务费包括：培训、研讨、 电子版资料、电子版培训证书、一年内不限次数高清视频回放等）课堂中设有问题解答环节，参会企业可选择投屏观看，将需要解答的问题发送至公屏，讲师会统一解答。参会老师可进入专属微信群，进行学术交流。

培训结束后，学员可登录协会系统官网查看或下载培训证书。

注：所有报名单位款项须在会前办理，以便提前开具发票。

汇款账号

汇款备注：小核酸非临床

户 名：北京华夏凯晟医药技术中心

开 户 行：中国工商银行股份有限公司北京玉泉路支行

账 号：020 006 300 920 0091778

* 单位名称和纳税人识别号请认真核对，以便开具发票。

会议联系人

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❖ 主办方负责人：李静 17812038015

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