Nat Commun | 王俊/薛青团队揭示气道上皮内TDP-43是哮喘以及合并流感的急性加重的潜在干预新靶点

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，全球患者高达3.34亿，造成每年约40万人死亡【1】。当前一线治疗方案依赖糖皮质激素和支气管扩张剂，治标不治本，且激素的长期使用会带来严重副作用。哮喘可分为以嗜酸性粒细胞炎症为主的T2型和以中性粒细胞炎症为主的非T2型。非T2哮喘占比达30-50%，对激素治疗抵抗，目前获批靶向药不适用于非T2哮喘，这意味着将近一半的哮喘患者缺乏有效治疗药物【2】。此外，哮喘急性加重是致死的关键因素，绝大多数哮喘急性加重事件由呼吸道病毒感染诱发【3】。对于这些患者，临床仍采取常规哮喘急性发作的治疗，而非针对病毒本身进行治疗，疗效差。尚无可联合靶向哮喘和呼吸道病毒感染的单一靶点。

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王俊团队联合福建医科大学附属宁德市医院薛青团队在Nature Communications在线发表题为TDP-43 promotes allergen-induced inflammation and influenza A virus replication in airway epithelium的研究论文。该研究以过敏原暴露损坏气道上皮内RNA质控机制的现象为突破口，揭示RNA代谢的关键调节子TDP-43的表达异常升高，破坏UPF-1介导的Nonsense-mediated mRNA decay (NMD)功能，导致NMD-敏感的致病性转录本异常累积，驱动T2型、非T2型哮喘发生发展。同时TDP-43可直接促进甲型流感病毒复制促进合并流感的哮喘急性加重。本研究提出气道上皮内TDP-43是哮喘和合并流感的哮喘急性加重的潜在干预靶点。

慢性细胞应激会损害RNA质控机制，如NMD活性降低 【4】，然而哮喘患者气道上皮中NMD活性是否受损未知。作者首先发现过敏原暴露诱发的哮喘气道上皮的NMD活性受损，且该现象在人和小鼠中高度保守。TDP-43是一种高度保守的RNA/DNA结合蛋白，在生理状态下，TDP-43定位于细胞核并通过结合富含UG序列的RNA底物，调控剪接、稳定性等在内的RNA代谢过程【5】。运动神经元中，TDP-43的核清除及其在胞质中的聚集是肌萎缩侧索硬化（渐冻症）在内的神经退行性疾病的典型病理标志【6】。细胞应激常诱发TDP-43表达异常上调、核内凝集及胞质聚集，从而破坏NMD在内的RNA质量控制【7,8】。作者推测哮喘气道上皮中NMD损伤很可能是TDP-43的表达和定位异常导致。通过系统的机制研究，作者揭示过敏原暴露可诱导气道上皮中TDP-43表达异常上调且核内精细分布异常，通过调节UPF1的异常剪接和不稳定性降解来破坏NMD活性，导致包括CHRM1、ATF4在内的NMD-敏感的致病性转录本累积，驱动非T2、T2型哮喘发生发展。CHRM1编码的M1亚型毒蕈碱型乙酰胆碱受体可介导迷走神经来源的神经递质乙酰胆碱的信号转导，驱动哮喘反应。此外，TDP-43能直接促进甲型流感病毒在气道上皮细胞中的复制。作者进一步开发了一种经鼻给予装载靶向TDP-43的反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒的疗法，可安全有效地改善过敏原诱导的非T2、T2型小鼠哮喘样病理表征。该研究提出靶向气道单一靶点TDP-43对于包括非T2型和T2型哮喘、流感并发的哮喘急性加重都具有重要治疗价值。

上海市第一人民医院王俊研究员和宁德市医院薛青教授为本文的共同通讯作者。上海市第一人民医院袁艳美和张春雷博士、广州市妇女儿童医疗中心汤文珠和何健、广州医科大学硕士生冯熙熙、上海师范大学博士生廖盈莹、宁德市医院呼吸与危重症医学科唐玫艳副主任医师为本文的共同第一作者。该工作也受到中山大学金寿恒教授、上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科张旻教授、韩蕾博士和苏杭博士、宁德市医院呼吸与危重症医学科方桂桔主任提供的大力支持和专业建议。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75901-0

上海交通大学医学院附属第一人民医院，疑难疾病精准研究中心王俊课题组聚焦慢病黏膜免疫的机制和治疗研究，现招收免疫学的博士后、助理研究员。

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制版人：十一

参考文献

1.Ann Glob Health. 2019 Jan 22;85(1):2. doi: 10.5334/aogh.2412.

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3.J Allergy Clin Immunol.2020 May;145(5):1332-1344. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.904.

4.RNA. 2017 Mar;23(3):378-394. doi: 10.1261/rna.058040.116.

5.Nat RevNeurosci.2021 Apr;22(4):197-208. doi: 10.1038/s41583-021-00431-1.

6.Science. 2006 Oct 6;314(5796):130-3. doi: 10.1126/science.1134108.

7.Cell Rep.2024 Jul 23;43(7):114421. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114421.

8.EMBO J.2023 Sep 4;42(17):e111719. doi: 10.15252/embj.2022111719.

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