化合物专利早已失效的利福昔明长期独占市场的奥秘

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（来源：药事纵横）

利福昔明是利用外围专利和监管游说实现长期市场独占的经典案例，尽管在上市之时，化合物专利就已经失效，但依旧维持市场独占超过了20年。

利福昔明是一种半合成的利福霉素类抗生素，最早于20世纪80年代在欧洲获批上市，初期适应症仅限普通细菌性肠炎、季节性腹泻及旅行者腹泻，定位为短期、局部的止泻抗感染治疗。凭借极低的全身吸收率（<0.4%），靶向病灶局部起效、对多种致病菌具有抗菌活性、全身性不良反应小等特点，利福昔明在竞争激烈的抗感染治疗市场中取得了一席之地。1996年，Salix Pharma从Alfa Wassermann引进了该产品，随后开展了一系列研究，并于2004年获FDA批准用于治疗非发热性、非侵袭性大肠杆菌引起的旅行者腹泻治疗，并获得了孤儿药资格认定。不过，由于采用200mg每日三次、三天疗程的短期治疗方案，很难做大市场，销售额直到2009年才首次突破1亿美元，达到了1.17亿美元。

2010年，Salix通过补充申请，新增了550mg规格，并获批用于治疗肝性脑病，同时再次获得了孤儿药认定。肝性脑病是急慢性肝病患者出现的一系列可逆性神经精神异常综合征，属于重症疾病，当时的美国治疗方案极度匮乏。更关键的是，新适应症的疗程可长达6个月，相较于短期腹泻治疗，市场潜力显著扩大。此外，新适应症采用了不同的规格与晶型，由于新晶型吸收率更低，即使200mg的孤儿药市场独占期在2011年失效，200mg的仿制药上市也无法对新规格的销售造成影响。

在肝性脑病适应症的推动下，利福昔明销量持续增长，叠加合理的提价策略，2013年的销售额攀升至6.36亿美元。2015年，利福昔明又获FDA批准用于治疗腹泻型肠易激综合征，由于该适应症患者群体规模大且治疗选择有限，市场潜力显著，加之凭借此前孤儿药资格所建立的高定价基础，利福昔明在新适应症获批后销售额快速增长，不久便突破了10亿美元大关。

利福昔明的腹泻型肠易激综合征适应症专利于2019年到期、孤儿药行政保护也于2017年失效的情况下，仍能长期维持市场独占，主要依靠三大策略：一是持续进行晶型专利布局，由于不同晶型的吸收率差异较大，会影响生物等效性和不良反应表现，而Salix利用这一点，通过申请关键晶型专利和工艺变更以获取市场独占，例如，US7045620保护了具有特定药用价值的δ晶型与ε晶型及其制备工艺，构筑了仿制药难以绕过的技术壁垒。二是构建多层次的专利保护网络，申请了大量用途、治疗方案及组合物专利，虽部分专利保护强度有限，但通过交织形成复杂的专利集群，显著增加了仿制药企的挑战成本和诉讼风险，从而将专利保护期延长至2029年。三是监管游说，通过行业交流、证据提交、公民请愿等方式，一定程度上影响了相关专论或指南的出台进程，为产品争取了更长的市场独占期。

利福昔明用于旅行者腹泻适应症的数据保护期于2009年5月届满，根据美国法律，FDA在此以后就可受理200mg规格的ANDA。为建立仿制药门槛，Salix于2008年5月提交了公民请愿书，要求制定基于科学依据的生物等效性标准。然而，FDA直至2011年11月才发布了针对200mg规格的指南草案，明确要求仿制药必须完成一项以临床疗效为终点的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。2012年2月，针对550mg规格的草案进一步增加了要求，除上述临床试验外还需进行空腹状态下的三交叉生物等效性试验，并收集空腹和餐后数据，同时规定550mg的制剂配方比例必须与200mg规格一致。2022年，FDA再次更新草案，提出了两条更复杂的开发路径：若仿制药辅料种类(Q1)和含量（Q2）与原研药完全一致且体外溶出一致，则需完成两个规格、餐前餐后共计四次生物等效性研究；若Q1、Q2不一致，则还需额外开展两项分别针对旅行者腹泻和腹泻型肠易激综合征的三臂临床研究。这些修订使得技术要求越来越复杂，显著提高了仿制药的开发成本与壁垒，而且相关指南至今仍处于草案状态，尚未形成最终版本，原研企业与仿制药企业仍处于长期的监管游说与监管挑战的博弈之中。

尽管在2015年至2018年间，Salix就受到了多家仿制药企业的专利挑战，但均成功抵御，最终，各仿制药企业陆续与Salix达成了和解协议，约定在2028年之前不上市其仿制产品。在专利保护、监管壁垒与市场策略的多重作用下，利福昔明保持了长期的市场独占地位，并于2025年创下22.12亿美元的销售额新高。然而，随着销售规模的持续扩大，该产品也引发了更多竞争者的关注，多家企业相继对Salix提起了反垄断诉讼。在经历多轮法律与监管博弈后，Actavis的利福昔明ANDA于2026年3月由暂定批准（tentative approval）状态转为“处方药”（prescription）批准状态，标志着其仿制药上市之路取得了关键进展，但仿制药何时能进入市场尚未可知。

作者介绍：魏利军，副主任药师，北京药眼信息咨询有限公司，北京慧药实验室科技有限公司，著有《药品的全生命周期管理》（出版中）、《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》、《制药企业的战略与产品管线建设》和《探寻跨国药企的成功基因》，以上内容来自新书《药品的全生命周期管理》——预计2027年1月发行，期待广大同仁关注。