江苏师大张凯/姚昌盛课题组Org. Lett.：光诱导NHC催化不对称[4+2]环加成反应合成手性螺[氧化吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]

导语

螺[氧化吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]骨架广泛存在于具有生物活性的药物分子中，具有抗癌、抗菌和抗病毒活性等活性。过去几十年间，尽管已开发出多种合成此类衍生物的方法，但高效构建其手性骨架，特别是含有邻位双季碳手性中心的结构，仍然面临挑战。自叶松和Smith等小组的开创性工作以来，氮杂环卡宾（NHC）催化的烯酮不对称环加成反应已经得到了极大的进展，成为获得手性杂环化合物的强大策略。然而，传统烯酮合成、储存较困难，并且烯酮作为高活性中间体极易水解和聚合。近年来，光诱导Wolff重排原位生成烯酮参与的不对称反应，为高效构建含手性季碳的环状骨架提供了可持续的平台。受之前工作的启发，江苏师范大学张凯/姚昌盛课题组报道了光诱导NHC催化的不对称[4+2]环加成反应，高效合成含邻位双季碳中心的手性螺[氧化吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]衍生物（图1）。相关工作发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01984）。

图1. 催化不对称合成手性螺[氧化吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]

图文解析

本研究以α-重氮酮2a和氧吲哚衍生的吡唑酮1a为模型底物，对反应条件进行了系统优化（图2）。最终确定以L-焦谷氨酸衍生的三氮唑盐C为NHC催化剂前体，在5 ℃下使用K₃PO₄作为碱，甲苯为溶剂，能以86%的产率、>20:1的dr值和99%的ee值高效得到手性目标产物。无光照和直接用烯酮参与反应的对照实验下，验证了原位光诱导Wolff重排生成烯酮的过程。

图2. 反应条件优化

在最优条件下，对该光诱导不对称[4+2]环加成反应的底物范围进行了探索（图3）。氧吲哚衍生的吡唑酮的范围：无论是带有吸电子基团还是给电子基团的5-位取代氧吲哚，反应均能顺利进行，以75-97%的产率，>20:1的dr值和93-99%的ee值得到目标产物（3aa-3fa）。6-位或7-位取代的底物也能高效反应，得到相应的产物（3ga-3ja）。此外，苄基保护的产物3ka能以76%的收率，81%的ee值和4:1的dr值得到。α-重氮酮的范围：对位或间位取代的苯基底物均表现出良好的兼容性，能以中等到优异的产率和立体选择性得到目标产物（3ab-3ak）。此外，含有3,4-二氯苯基、1-萘基、3-噻吩基以及乙基、正丙基的底物也适用于该转化。然而，由于严重的空间位阻，邻位氯取代的烯酮底物未能成功反应。

图3. 底物适用范围的探索

鉴于螺[氧吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]骨架的重要生物活性，研究团队评估了部分合成的手性产物对乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）的抗肿瘤潜力（图4）。结果显示，化合物3ab（IC₅₀为17.38 μM）、3ba（IC₅₀为9.18 μM）和3ea（IC₅₀为8.92 μM）表现出潜在的抗肿瘤活性。

图4. 部分手性产物的抗肿瘤活性测试

基于文献报道和控制实验结果，研究团队提出了一个可能的反应机理（图5）：首先，α-重氮酮2a在光照下发生Wolff重排，生成烯酮中间体2a'。原位生成的NHC催化剂C'捕获烯酮中间体，形成手性两性离子三氮唑烯醇中间体Int-I。中间体Int-I与氧吲哚衍生的吡唑酮1a发生Michael加成，随后进行分子内环化，得到手性中间体Int-III。最后，催化剂C'解离，释放出目标手性产物3aa，完成催化循环。基于手性产物3ba的单晶构型，提出一个合理的立体诱导模型，其中Re-面/Re-面的空间选择性导致了反式产物的生成。

图5. 可能的反应机理和立体诱导模型

总结

该研究报道了一种NHC催化的光诱导不对称[4+2]环加成反应，为构建含有邻位双季碳手性中心的手性螺[氧吲哚-3,4’-吡喃并[2,3-c]吡唑]提供了有效途径。这一方法具有底物适用范围广、反应条件温和等优势，能够快速构建邻位双季碳手性中心，为复杂手性分子的合成提供了高效工具。值得注意的是，所合成的手性化合物在乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的抗肿瘤活性测试中表现出良好的抑制效果，显示出潜在的抗肿瘤应用前景。

该工作得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学研究项目、江苏省自然科学基金及江苏师范大学高质量科技培育项目的资助。论文第一作者为江苏师范大学硕士研究生苗思妍，通讯作者为江苏师大化学与分子工程学院张凯副教授、姚昌盛教授和中国药科大学博士后宋雪。课题组长期致力于氮杂环卡宾催化的不对称环化和自由基反应，探索功能杂环构建的新方法，诚挚欢迎感兴趣的同学加入。

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