浙江
黏膜组织广泛覆盖人体呼吸道、消化道和泌尿生殖道，构成了机体抵御外界病原体入侵的第一道屏障。2026年7月27日，中国食品药品检定研究院王军志院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Mucosal immunity and vaccine development”的综述论文，该研究系统整合了黏膜免疫系统的激活规则和调控网络，并对当前黏膜疫苗的主流技术平台及其临床转化进展做了全景式梳理。
在黏膜免疫的启动阶段，上皮屏障的紧密连接和表面黏液层构成了物理防线，防御素和胃酸等化学因子则协助清除入侵的病原体。一旦这些屏障被病原体突破，驻留在上皮下组织中的巨噬细胞和自然杀伤细胞就会通过模式识别受体识别病原体相关分子模式，进而启动吞噬或信号通路介导的先天免疫应答。黏膜相关淋巴组织（MALT）是适应性免疫应答启动的核心场所，其中的微皱褶细胞负责将管腔内的抗原摄取并直接递送给上皮下的树突状细胞和巨噬细胞，这些抗原提呈细胞将加工后的抗原肽呈递给周围的初始T细胞并促进其活化。活化的CD4+辅助T细胞通过分泌转化生长因子-β和白细胞介素-5驱动B细胞向IgA+方向发生类别转换，派尔结中的M细胞同样可以将抗原直接递送给上皮下穹隆区域的B细胞并激活T细胞依赖的IgA产生通路。这些抗原特异性的T细胞和B细胞随后经由胸导管和血液循环离开淋巴组织并定向迁移到效应部位，分化为抗体产生细胞、细胞毒性T细胞以及长寿命的记忆细胞。
分泌型IgA是上呼吸道和肠道黏膜中占主导地位的抗体类型，其通过识别并结合病原体表面的特异性抗原位点来中和或阻断病原体的入侵活动，这种机制被称作免疫排除。研究团队在文献分析中发现，从鼻腔黏膜纯化的分泌型IgA对新冠病毒奥密克戎XBB变异株的中和能力比同一捐献者血清中的IgG和IgA抗体高出数十倍甚至上百倍，肠道中的分泌型IgA同样在塑造菌群组成结构和调节宿主与微生物的相互作用方面发挥着关键作用。IgG在下呼吸道和女性生殖道中同样是保护性免疫应答的重要组成部分，其丰度与分泌型IgA水平相当甚至更高，黏膜部位的IgG以单体形式存在并与分泌型IgA协同完成稳态维持和防御功能。分泌型IgA自身具备天然的抗蛋白酶解特性，这种特性保证了它能够在富含蛋白酶的黏膜分泌物中保持稳定并持续发挥保护作用。
组织驻留记忆T细胞在不同黏膜部位均有分布并且为局部免疫抵抗感染提供了额外优势，大部分组织驻留记忆T细胞长期稳定地停留在外周组织或来源器官中并且可以通过CD69、CD103等黏附分子的高表达来加以识别。抗原再次刺激时组织驻留记忆T细胞能迅速被激活并展示出效应功能，从而在病原体入侵的第一线提供即时保护，CD4+辅助型组织驻留记忆T细胞支持B细胞和CD8+ T细胞免疫记忆的建立并且有助于诱导长寿命的局部体液和细胞免疫应答。不过肺部CD8+组织驻留记忆T细胞的存续时间相对较短，采用系统性疫苗加强免疫或者利用病毒载体疫苗延长肺部抗原维持时间等方式可以在一定程度上延长这些细胞的有效周期。训练免疫代表了先天免疫系统的记忆形式并且在病原体感染和特定疫苗接种后均能被诱导产生，其机制与先天免疫细胞的转录调控、表观遗传修饰和代谢重编程密切相关，黏膜组织作为分隔内外环境的屏障持续暴露于各种外部刺激，因此黏膜部位的训练免疫主要依赖于具有组织驻留特性的局部先天免疫细胞。
在黏膜疫苗技术平台方面，病毒载体疫苗是目前研发最为活跃的方向之一，腺病毒载体在多项临床试验中展示了良好的黏膜免疫诱导能力但是不同血清型载体间的效果差异提示该技术平台仍需进一步优化。蛋白亚单位疫苗需要借助黏膜佐剂和递送系统来克服抗原穿越黏膜屏障的困难，目前获得美国FDA批准的黏膜疫苗仅有九款并且大部分采用了减毒活疫苗或灭活全病原体策略，这种现状反映了黏膜疫苗从实验室研究走向临床应用的现实难度。动物模型与人体在解剖结构和免疫特性上的差异限制了临床前研究结果的转化价值，宿主自身的营养状况和肠道菌群组成等因素同样影响着疫苗的实际免疫效果，多组学技术的整合应用为揭示宿主与疫苗之间相互作用的系统图景提供了新的研究视角。
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