老牌利胆药竟能唤醒T细胞，华西团队发现抗癌新机制

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如果说CD8⁺T细胞是执行肿瘤杀伤任务的“特种兵”，那么常规1型树突状细胞（cDC1）就是为其锁定目标、递交情报的“侦察员”。 cDC1捕获肿瘤抗原后，可通过MHC I分子进行交叉呈递，激活肿瘤特异性CD8⁺T细胞，从而启动抗肿瘤免疫应答。

今日，四川大学华西医院李炯团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表最新论文揭示，一种已在临床使用多年的药物——鹅去氧胆酸（CDCA），经口服进入体内后，可转化为牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）并在肿瘤局部富集。TCDCA通过激活胆汁酸受体TGR5，增强cDC1s的抗原交叉呈递能力，进而促进肿瘤特异性CD8⁺T细胞增殖和激活。该作用不依赖肠道菌群，还可增强poly I:C和抗PD-1治疗的效果。

CDCA是人体内天然存在的初级胆汁酸，主要参与脂肪的消化吸收，临床上也被用于治疗胆固醇性胆结石和部分遗传代谢性疾病。近年来，CDCA可通过作用于肿瘤细胞内在信号通路，抑制急性髓系白血病和肺腺癌进展。不过，它能否进一步重塑肿瘤免疫微环境，仍缺少系统研究。

在这项研究中，研究团队首先在多种小鼠移植瘤中评估了CDCA的抗肿瘤作用。

结果显示，口服CDCA可明显抑制免疫原性较高的MC38结直肠癌和B16-OVA黑色素瘤，并延长荷瘤小鼠生存，但对低免疫原性的4T1乳腺癌和LLC肺癌效果不明显。在免疫缺陷的小鼠或清除CD8⁺T细胞的小鼠中，这一抑瘤效果消失，说明CDCA要想发挥抗肿瘤的力量，还得需要CD8⁺T细胞坐镇。

对肿瘤微环境的进一步分析显示，CDCA可增加肿瘤内CD8 ⁺ T细胞及抗原特异性CD8 ⁺ T细胞，并增强其增殖和杀伤活性；与此同时，负责向CD8 ⁺ T细胞呈递肿瘤抗原的cDC1s也明显增多，抗原呈递相关分子MHC I和共刺激分子CD40表达升高。

清除小鼠的树突状细胞， 或使用因Batf3基因缺失而无法正常形成cDC1的小鼠后，CDCA不再抑制肿瘤 ，证实其作用依赖 cDC1激活CD8 ⁺ T细胞来抑制肿瘤生长。

那么，口服CDCA如何影响肿瘤内的免疫细胞？

考虑到胆汁酸与肠道菌群关系密切，研究者先用抗生素耗竭小鼠肠道菌群，但CDCA仍能抑制肿瘤并激活CD8⁺T细胞，排除了肠道菌群的必要作用。

既然不是以肠菌为媒介，口服CDCA又该如何抵达肿瘤内部助力免疫细胞？

代谢组学和稳定同位素示踪发现，CDCA进入体内后可转化为牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA），后者能够在肿瘤间质液中持续富集；直接给予TCDCA，同样可以抑制B16-OVA和MC38肿瘤生长。

机制层面，TCDCA并不直接激活CD8⁺T细胞，而是作用于cDC1s。TCDCA通过与cDC1s膜上的胆汁酸受体TGR5结合，激活经典的cAMP-PKA-CREB/NF-κB信号通路，从而在转录水平上调MHC I类分子的表达，极大提升其激活初始CD8⁺T细胞的效能。

使用TGR5抑制剂后，TCDCA介导的信号激活和MHC I上调被阻断；如果将TGR5缺失小鼠来源的cDC1回输至荷瘤小鼠，其激活CD8⁺ T细胞和抑制肿瘤的能力也明显减弱，证实TGR5是这条通路的关键环节。此外，临床数据库分析显示，TGR5高表达与黑色素瘤等癌症患者更好的生存预后显著正相关。

基于这一机制，研究者继续评估其治疗潜力。结果显示，经TCDCA预处理的cDC1疫苗，比普通cDC1疫苗更能激活CD8⁺T细胞并延缓肿瘤生长。CDCA与能够促进cDC1成熟的poly I:C联用，或与抗PD-1抗体联用，也可比单药方案更有效地抑制B16-OVA肿瘤，同时增加肿瘤内cDC1和CD8⁺T细胞浸润。

由于CDCA已有临床应用基础，未来或可进一步探索其作为免疫增敏剂，与树突状细胞疫苗、免疫佐剂或免疫检查点抑制剂联合使用的潜力。

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参考文献：

Zeng, F., Zhao, F., Zhou, P. et al. Chenodeoxycholic acid restrains tumor growth via TGR5-dependent type 1 dendritic cells cross-priming. Sig Transduct Target Ther 11, 292 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02777-3

本文作者丨张艾迪