6岁女孩在基因治疗试验中死去，上海交大医学院启动全面调查

撰文 ｜ 李丹瑜

7月26日，上海交通大学医学院发布情况说明，“针对近日网络上关于我院研究人员仇某某发表的相关医学研究论文，以及附属新华医院开展的一例临床研究的相关报道，医学院高度重视，已成立专项工作组，对事件进行全面调查。”

这份“情况说明”还表示：“学院历来重视科研诚信和科研规范，坚决反对违背科研伦理违规开展医学科学研究。医学院将根据调查情况严肃处理，感谢社会各界的关心与监督。”

7月23日，美国《科学》（Science）杂志刊发题为《致命反应》（A Fatal Reaction）的长篇报道，作者为"撤稿观察"（Retraction Watch）的Brendan Borrell。同时，该杂志新闻编辑部配发了一篇评论文章。

《科学》披露，一位6岁女童，在基因治疗实验中不幸死去。此次基因治疗研究，来自上海交通大学医学院松江研究院仇子龙及其合作者；临床试验，则是在上海交通大学医学院附属新华医院开展。

孩子父母寻找希望，13分钟后收到回复

这起在国内外学术界引发震动的事件背后，是一位出生于2019年的女孩小美（化名）。

小美4岁时，老师发现她画画、说话都落后于同龄孩子。之后经医生多轮检查确认病因：CHD3基因突变导致的Snijders Blok-Campeau综合征，全球已知病例仅237例，多数患者有智力障碍。小美症状较轻，能上跑酷课，可以和普通孩子一样上正常幼儿园，虽然留过一级。然而，看到瘦弱、肌肉张力低下的女儿，父母忍不住担心，随着课程难度增加，她和同龄人在学校的差距可能越来越大。他们担心女儿未来难以独立生活。

2023年，小美被确诊那一年，她的父母在一个病友微信群听说了神经科学家仇子龙以及他研发的瑞特综合征基因疗法。

仇子龙是上海交通大学医学院松江研究院资深研究员。他曾在美国加州大学圣地亚哥分校做博士后，2009年回国后长期研究神经发育疾病的基因治疗，2016年成为“国家杰出青年科学基金”获得者，还是联署公开信谴责贺建奎基因编辑婴儿事件的百余名科学家之一。

小美父亲写信给仇子龙，说明小美的基因检测结果，并表示知道基因疗法复杂、费用高昂，愿意承担费用，13分钟后便收到回复。

会面中，仇子龙表示，他们团队一年前还不敢说能做，现在已经到了临界点。但他补充：由于小美病情并不危及生命，因此要获得医院伦理委员会批准，试验门槛会很高。另外，这种疗法需要在小鼠和猴子身上进行长达两年的动物实验，而且疗效也无法保证。

据《科学》杂志报道，在小美父母提供的一段录音中，仇子龙曾表示，像新华医院这样的一流医疗机构可以确保不会发生安全事故。小美父母听说过其他基因疗法会导致严重的副作用，甚至死亡，他们知道最大风险是患者对大剂量病毒的免疫反应。仇子龙告诉他们，控制剂量至关重要，但将病毒直接注入脊髓液而不是血液中，可以绕过肾脏和肝脏，从而最大限度地降低反应风险。

此后，小美父母多方筹措了约86万美元，并陆续向多个机构支付费用，包括病毒生产的企业和一家承接猴子实验的四川CRO（合同研发机构）。

全球第一例脑部基因编辑治疗

18个月后，2025年1月，仇子龙与小美父母分享了研究团队近期投稿至《自然》杂志的论文，其内容便是针对小美的基因突变开展的动物实验的结果。其中一个猕猴脑切片图像显示：小脑的放大图像几乎完全呈现红色，这被解释为基因编辑蛋白已进入CHD3表达最强区域的几乎所有神经元。

《科学》杂志报道称，仇子龙通过微信告诉家属，这证明了临床试验应该继续进行。这一结果似乎也帮助说服了医院伦理委员会，临床试验申请在2025年1月2日获得批准。

一个多月后，2月19日，一家人来到新华医院签署知情同意书。3月23日，6岁的小美住进上海交通大学医学院附属新华医院儿科病房，行李箱里装着毛绒玩具和存满《小猪佩奇》的iPad。

医生将两种携带碱基编辑工具的病毒注入她的脊髓腔。这是全球第一例针对大脑的基因编辑人体治疗。

三天后，小美开始发烧，这是AAV（腺相关病毒）注射后常见的反应。仇子龙在她开始退烧时过来探望，并告诉孩子父母，《自然》杂志的论文经过修改后已被接收。

但小美的状况没有好转。由于输液后她一直没有排尿——这表明她的肾脏受到严重损伤——医生限制了她的液体摄入量，导致她极度口渴。她血液中的血小板也下降到危险水平。肾功能受损和血小板骤降，正是知情同意书警示过的症状。

“妈妈，我想回家。”女孩被送到重症监护室的那一刻，给世界留下了这句话。次日清晨，医生告知父母，小美已经去世。当时陪在女孩父母身边的仇子龙，“非常震惊”。

《科学》报道称，两天后，医院伦理委员会认定死亡“肯定与治疗相关”，死因为血栓性微血管病。当年9月，上海市杨浦区卫健委以医院未妥善监管、未按商业资助登记为由处以约3600美元罚款，医院负责临床科研事务的余永国接受口头诫勉谈话，仇子龙未受公开处分。

小美去世一年后，2026年2月，仇子龙团队那篇投稿至《自然》杂志的动物实验论文发表了。相比初稿，正式发表版本删去了对小美一家的基因数据和出资的致谢，未提及此前已有儿童接受相关治疗并去世，只是模糊地提到：“其在中枢神经系统中的应用目前仅限于小鼠模型。这些模型对于评估表型改善具有价值，但不足以指导临床剂量或人体应用。弥合临床前研究与临床转化之间的差距仍然是一项重大挑战。”

论文发表后，小美父母致信校方要求调查并撤稿。4月30日，他们收到邮件和电话回复：医学院不会对仇子龙采取行动，《自然》论文“与你们资助的实验无关”。

《自然》则回应称，论文送审和发表期间并不知晓小美死亡，此前其副主编曾回信家属表示伦理问题”超出数据诚信的职责范围”，应由学校处理。截至目前，该篇论文并未撤回，只是在今年7月2日对原始数据存在的错误做了更正：“图4c所用数值不慎复制自扩展数据图 6d，而扩展数据图 7b的数值不慎复制自扩展数据图 7f”。

“世界级突破”

2026年2月，仇子龙及其合作者这篇《自然》论文发表后，上海交通大学医学院官方新闻称其为“世界级突破”。

根据当时的新闻报道，这项研究聚焦由CHD3基因突变导致的snijders blok–campeau综合征（snibcps）这一典型神经发育性疾病，实现了脑内基因位点的精准“修错”，“为自闭症等神经发育疾病的基因治疗带来突破性进展”。

该研究得到国家科技重大专项、国家自然科学基金、科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市科学技术委员会、上海市高水平地方高校创新团队、上海市卫生健康委员会、中国科学院青年创新促进会、上海交通大学医学院附属新华医院“学科攀峰计划”等资助。

这篇论文的作者共33人。

论文共同通讯作者包括：上海交通大学医学院附属新华医院杨侃副研究员、李斐教授，复旦大学脑科学转化研究院程田林研究员，上海交通大学医学院松江研究院仇子龙教授。其中，杨侃也是共同第一作者。

论文共同第一作者包括：上海交通大学医学院附属新华医院杨侃副研究员、复旦大学脑科学转化研究院博士后李维克、上海交通大学医学院松江研究院博士研究生耿一啸、山东大学齐鲁医院小儿内科博士后张淑倩、中国科学院分子细胞科学卓越中心博士研究生程艳波、云南大学医学院吴诗昊副研究员。

33名作者中，包括中国科学院分子细胞科学卓越中心李劲松院士、上海交通大学医学院附属松江医院都爱莲主任。当时的新闻报道称，李劲松团队和都爱莲团队“对研究给予了指导与大力支持”。

此类临床试验是否需要开展？

六岁女孩小美的不幸离去，也再次引发关于基因编辑治疗临床试验的诸多讨论。

首先是研究者发起的临床试验（IIT）相关的监管和伦理审查。

《科学》杂志特意提到，医院依据一项无需国家监管机构批准的监管规定，允许开展进行实验性治疗。这条规定，指的是2024年发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（下简称《管理办法》）。根据该办法，研究者发起的非商业性临床试验可绕开国家药监局审批，仅需通过所在医院的伦理审查。

在小美的情况中，她的疾病本身并不致命。得州大学西南医学中心基因治疗研究者史蒂文·格雷说：“这类试验本不该走到临床这一步。”斯坦福大学生命伦理学家汉克·格里利也表示，知情同意书理应明确提及死亡风险。

《科学》报道还提到一个细节，2025年1月医院伦理委员会批准这次临床试验的申请之后，2月17日，由小美父母付款的四川CRO（PriMed公司）出具了灵长类动物毒理学研究的最终报告。报告指出：所有四只接受治疗的猴子，无论剂量高低，都出现了中度至重度的肝损伤；其中一只接受高剂量病毒的猴子出现了肾脏损伤，以及可能会导致死亡的血栓性微血管病。

在《科学》报道中，宾夕法尼亚大学前研究人员詹姆斯·威尔逊（James Wilson）评价道：仅凭这些数据“就应该引发对更低剂量的进一步研究，以确定最大耐受剂量”。

威尔逊是1999年一例失败的基因治疗临床的发起者，那是人类历史上首例致人死亡的基因治疗的案例，事件曾轰动一时，并促使基因治疗领域深刻反思。宾夕法尼亚大学被处以超50万美元罚款，并被暂停开展其他基因疗法。威尔逊则被美国食品药品监督管理局（FDA）禁止从事临床研究五年，原因之一是他未在患者知情同意书中披露灵长类动物毒理学研究中观察到的不良反应。

费用问题也有争议。小美父母为这次临床治疗试验花费了80多万美元。事实上，《科学》报道提到，2024年4月，小美父亲与负责实验室工作的研究者杨侃见面。当得知生产临床级病毒需要超过25万美元，小美父亲表示他已经到了经济崩溃的边缘。杨侃解释了为什么所需费用比之前仇子龙给出对预计高。根据小美父母提供的银行纪录，他们后来将约13万美元直接转到杨侃个人账户（小美去世后，杨侃退回了这些款项）。

根据《管理办法》第一条，医疗机构和研究者“不得违反临床研究管理规定向受试者收取与研究相关的费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿”。然而，这一条实际操作中非常困难。《科学》配发的编辑部评论文章称：“走投无路的家庭，往往不得不自掏腰包或通过筹款来支付治疗费用。”

这篇评论文章还计算了同样的实验如果在美国做需要多少钱。“估计发表在《自然》杂志上的研究（动物实验）费用约100万美元，而一项为一个人开展的临床试验需要200万美元。”

这样的临床是否还要坚持开展？

《科学》杂志的评论文章写道：像小美的案例一样，基因疗法靶向大脑会增加治疗难度，因为这需要药物穿过血脑屏障。鉴于这些风险，基因疗法研究人员和伦理学家表示，使用这种方法去治疗非致命性疾病，是一个艰难而复杂的决定。“我不认为应该停止这类实验，但我们需要确保采取适当的谨慎态度，”斯坦福大学法律与生物科学中心主任、生物伦理学家汉克·格里利说，“人们很容易被希望蒙蔽双眼——无论是对孩子的希望、对研究的希望，还是对公司的希望。”