浙江
2026年7月27日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室李炯教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“Chenodeoxycholic acid restrains tumor growth via TGR5-dependent type 1 dendritic cells cross-priming”的研究论文。该工作系统评估了临床降脂药物鹅去氧胆酸（CDCA）在多种小鼠肿瘤模型中的免疫调节效果，发现其经肝脏代谢生成的牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）能够富集于肿瘤间质液，并通过激活TGR5信号通路增强I型传统树突状细胞（cDC1）的抗原交叉呈递能力，进而促进肿瘤特异性CD8+ T细胞的增殖和杀伤功能，最终有效抑制肿瘤生长。
研究团队首先在免疫健全和免疫缺陷小鼠上对比了CDCA口服给药对不同免疫原性移植瘤的影响。在MC38结肠癌和B16-OVA黑色素瘤这类高免疫原性模型中，CDCA处理组的肿瘤体积显著小于对照组，荷瘤小鼠的生存期也得到延长，而在低免疫原性的4T1乳腺癌和LLC肺癌模型中这种抑制作用并不明显。裸鼠实验和CD8+ T细胞清除实验进一步证实该效应严格依赖于CD8+ T细胞的存在。流式细胞术分析显示CDCA处理增加了肿瘤内CD45+免疫细胞和CD3+ T细胞的总数，其中CD8+ T细胞的比例及其表达IFN-γ、GzmB和TNF-α的阳性率均明显上升。同时在树突状细胞亚群中，cDC1s的数量和表面MHC I类分子（H-2Kb）以及共刺激分子CD40的平均荧光强度都出现了提升，而cDC2s的比例则相应减少。
单细胞RNA测序数据揭示了CDCA处理后肿瘤微环境中免疫细胞转录组的广泛改变。CDCA组的T细胞亚群中与活化状态、效应功能和增殖能力相关的基因（如Cd69、GzmB、Prf1、Ki67）表达上调，同时趋化因子受体Cxcr6的表达也有增加。在树突状细胞群体中，cDC1s特征性转录因子Clec9a和Irf8的表达增强，而cDC2s相关的Irf4则被下调，抗原呈递相关基因H2-K1和T细胞趋化因子Cxcl9、Cxcl10的表达同样升高。通过FTY720阻断淋巴细胞迁出、抗CD11c抗体清除树突状细胞以及利用Batf3基因敲除小鼠进行体内验证，研究团队确认cDC1s是CDCA发挥抗肿瘤作用所必需的核心细胞类型。此外，16S rRNA测序和广谱抗生素清除肠道菌群的实验排除了肠道微生物（包括增殖的阿克曼氏菌）作为CDCA效应中介的可能性。
在分子机制层面，代谢组学结合氘代CDCA同位素示踪实验发现，口服CDCA在小鼠体内经肝脏快速转化为TCDCA，该代谢物在肿瘤间质液中的浓度持续高于血浆，提示肿瘤微环境对其具有特殊的滞留能力。体外实验表明TCDCA不直接激活CD8+ T细胞，但能以浓度依赖方式增强骨髓来源cDC1s对OVA-FITC抗原的摄取、SINFEKL肽段的交叉呈递以及MHC I类分子（H-2Kb）的表达。转录组测序和一系列药理学抑制剂的干预实验证实TCDCA通过结合cDC1s表面的TGR5受体，启动cAMP-PKA信号级联，进而磷酸化转录因子CREB和NF-κB亚基p65，最终上调MHC I类分子及其相关基因的转录。TCGA数据库中皮肤黑色素瘤样本的相关性分析显示TGR5基因表达水平与多个HLA分子（A、B、C、E、F、H）呈正相关，并且TGR5高表达患者的总体生存期显著更长。
研究团队进一步探索了CDCA及其代谢产物的治疗转化潜力。经TCDCA预处理的cDC1疫苗在B16-OVA荷瘤小鼠中比未经处理的疫苗更能抑制肿瘤生长，而这种增强效应在TGR5基因敲除来源的cDC1疫苗组中完全消失。CDCA与TLR3激动剂poly I:C的联合用药产生了明显的协同效果，肿瘤内CD8+ T细胞和cDC1s的浸润数量均大幅增加。更为重要的是，CDCA与抗PD-1抗体联合治疗显著增强了对抗B16-OVA黑色素瘤的效果，联合组的肿瘤体积远小于单药组。该研究阐明了胆酸代谢物通过TGR5-cAMP-PKA-CREB/NF-κB通路增强cDC1s抗原交叉呈递从而激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的全新机制，也为将已上市药物CDCA开发为新型免疫治疗辅助药物、改善PD-1/PD-L1抑制剂在低免疫原性肿瘤中的响应率提供了坚实的临床前数据支持。
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