Cell Metab | 冷激活棕色脂肪释放新型脂信使3-OHSA，守护肝脏氧化稳态

撰文 |水王星

棕色脂肪（brown adipose tissue,BAT）是哺乳动物重要的代谢调节器官，经典认知中它通过解偶联蛋白1（uncoupling protein 1,UCP1）介导的产热作用增加能量消耗，改善糖脂稳态。近年多项研究挑战了这一单一框架，比如脂肪特异性敲除PRDM16-EHMT1复合物的小鼠在未出现体重变化时就已发生肝脏胰岛素抵抗，UCP1缺陷小鼠仅在热中性环境下才会发展出肥胖和代谢紊乱，而大规模人群队列研究也显示，活性BAT与2型糖尿病、心血管疾病的低风险相关，且这一关联独立于体重指数。然而，BAT如何通过循环分子与其他器官进行交流，以及能否找到可无创反映BAT活性的循环标志物，仍是领域内尚未解决的核心问题，现有临床常用的18F-FDG PET/CT检测成本高、有辐射，难以大规模推广。

近日，来自哈佛医学院、东北大学的Shingo Kajimura与Takeshi Yoneshiro团队在Cell Metabolism发表题为Brown fat protects against hepatic oxidative stress by remodeling the circulating metabolome的研究论文。该研究采用“循环优先”的策略，系统绘制了BAT调控的循环代谢组和脂质组图谱，鉴定出一种由BAT特异性分泌、受冷诱导的脂质分子3-羟基硬脂酸（3-hydroxystearic acid,3-OHSA），揭示了BAT通过重塑循环代谢组、减轻肝脏氧化应激的新型器官对话机制。

为明确BAT对循环代谢物的调控作用，研究团队首先构建BAT特异性PPARγ敲除小鼠（BAT-）模型。之后研究人员将小鼠分别置于室温、6℃冷暴露1小时、3小时、3天及28℃热中性环境3天的条件下，采集血清开展液相色谱-质谱联用分析。聚类结果划分出两类受BAT调控的循环物质，一类是BAT主动摄取清除的代谢底物，包括支链氨基酸、甘油三酯、二甘油酯、神经酰胺；另一类是冷刺激后BAT大量合成释放的亲水羟基脂肪酸，其中十八碳羟基脂肪酸OHFA18:0的变化趋势最为稳定。

为了确认这类脂质究竟来源于哪一类组织，研究团队分别检测小鼠十二种主要代谢组织的脂质富集特征、分离棕色与白色脂肪的细胞外液、收集离体棕色脂肪组织长期培养上清，同时分化人源棕色与白色脂肪细胞并收集培养液进行脂质组比对，多组数据共同证实短链羟基脂肪酸主要富集在心脏组织，而C18长链羟基脂肪酸几乎只大量存在于棕色脂肪内部。人体棕色脂肪组织与棕色脂肪细胞均可稳定分泌该脂质，而白色脂肪几乎无合成能力，初步证明OHFA18:0是棕色脂肪特异性分泌脂质。

为实现跨物种验证，研究招募84名健康青年志愿者建立人体冷刺激PET队列，受试者分别在27℃常温空腹、19℃轻度冷刺激1小时后采血，通过18F-FDG PET扫描锁骨区域棕色脂肪，以SUV中位数3.4为临界值，将受试者平均划分为高BAT活性组、低BAT活性组。全人群脂质谱结果显示，冷刺激会上调多种羟基脂肪酸，但仅OHFA18:0的升高趋势在高活性BAT组中具备统计学差异，而低活性BAT组人群冷干预后该分子无明显波动；将小鼠BAT富集脂质与人类高活性BAT冷诱导上调脂质取交集，发现仅OHFA18:0同时在两个物种中稳定响应冷刺激，且冷刺激后血清该分子的上调幅度，与BAT的FDG摄取SUV数值呈显著正相关。

接下来研究团队利用多种羟基硬脂酸标准品比对色谱保留时间与二级质谱碎片信号，确定了这种十八碳羟基脂肪酸为3位羟基硬脂酸（3-OHSA），同时阐明其合成代谢通路：寒冷刺激激活棕色脂肪交感去甲肾上腺素信号，提升线粒体脂肪酸氧化通量，β氧化循环中3-羟脂酰CoA中间产物短暂堆积，经线粒体硫酯酶催化水解后生成游离3-OHSA释放进入血液循环。定量检测结果显示棕色脂肪内3-OHSA浓度是其他组织的二十倍，小鼠持续三天冷刺激后血清3-OHSA生理浓度稳定维持在0.5 μM左右，BAT敲除小鼠冷诱导的血清3-OHSA上调完全消失；人体队列同样显示，常温下高低活性BAT人群基线浓度无差异，仅冷刺激后才能显现组间区分度，充分说明3-OHSA是冷刺激依赖、且仅由棕色脂肪特异性分泌的循环脂质。

明确3-OHSA的来源后，团队进一步探究该分子是否具备直接调控肝脏的生物学功能。首先通过表型观察发现，无论常温还是冷环境，BAT PPARγ敲除小鼠肝脏脂质过氧化标志物MDA、蛋白氧化标志物羰基蛋白含量显著升高，证明功能性棕色脂肪可持续抑制肝脏氧化损伤。体外分离多组织线粒体开展功能实验，生理浓度0.5 μM的3-OHSA可显著抑制肝脏线粒体H2O2生成，半抑制浓度EC50约0.51 μM，和小鼠体内生理循环浓度高度匹配，抗氧化效果接近经典解偶联剂FCCP；组织特异性实验证明该效应仅存在肝脏与肾脏线粒体，骨骼肌作用微弱，BAT线粒体完全无响应。

由于线粒体在ROS调控中具有重要作用，团队利用番红O荧光探针监测线粒体膜电位ΔΨm，发现3-OHSA可剂量依赖性降低肝线粒体膜极化速率，调控膜电位的EC50为0.57 μM，和抑制ROS的有效浓度重合，这说明3-OHSA抑制氧化产物堆积的核心机制，是适度下调线粒体膜电位，减少电子传递链电子漏。为确定3-OHSA作用靶点，研究使用腺苷酸转运蛋白ANT特异性抑制剂羧基苍术苷、邦克雷酸以及线粒体通透性转换孔抑制剂环孢素A分别干预线粒体，只有ANT抑制剂能够完全逆转3-OHSA带来的膜电位下调与ROS抑制效果，肝细胞内siRNA敲低ANT2编码基因Slc25a5同样会削弱3-OHSA的保护作用，明确肝细胞线粒体ANT2是3-OHSA发挥功能的核心介导蛋白。

为了在体内验证体外线粒体实验结论，研究人员选用高脂诱导肥胖DIO小鼠开展体内干预实验，连续两周腹腔注射BS偶联的3-OHSA，同等剂量硬脂酸与空白BS作为双重对照，给药后小鼠血清3-OHSA稳定维持在0.43 μM生理区间，肝脏组织内该分子浓度提升三倍，各组小鼠体重、脏器重量、脂肪含量均无明显差异，排除减重带来的间接护肝效果，而检测肝脏氧化应激标志物发现3-OHSA处理组MDA与蛋白羰基水平显著下降，氧化损伤程度降低约28%，证实循环3-OHSA能够直接缓解肥胖诱发的肝脏氧化损伤。

总结来说，本研究搭建全新的BAT-肝脏内分泌调控轴：寒冷刺激激活棕色脂肪交感NE信号，提升线粒体脂肪酸氧化效率，大量合成并释放3-OHSA进入血液，通过循环系统靶向肝细胞线粒体，结合ANT2下调膜电位，减少电子传递链电子漏与ROS生成，抑制肝脏脂质、蛋白氧化损伤。该研究首次报道长链羟基脂肪酸介导的BAT远程肝脏抗氧化通路，解释棕色脂肪不依赖UCP1产热、不改变体重仍能保护代谢器官的核心机制，为非酒精性脂肪肝、代谢综合征、心血管疾病提供全新研究靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.020

制版人： 十一

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