切入千亿美元市场，破解百年镇痛难题，英矽智能提名AI发现的新型镇痛候选药物

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

慢性疼痛，远非 少数人的困境。在全世界范围内，超过20%的人正被慢性疼痛所折磨，尤其是以中枢敏化为特征的慢性神经病理性疼痛。然而，目前的标准治疗方案仍然严重依赖阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAID），它们要么镇痛效果有限，要么伴随胃肠道毒性，更可怕的是——成瘾和依赖的风险如影随形。

疼痛管理，不仅是一个价值千亿美元的市场，也是一个关乎数亿人生活质量的生命课题。

而现在，英矽智能（Insilico Medicine，3696.HK）给出了一个基于 AI 的全新解法——他们宣布提名了一款用于疼痛管理的临床前候选化合物——ISM9528。

英矽智能研发团队利用其 AI 驱动的靶点识别与优先排序引擎PandaOmics，对海量组学、文本及多模态数据进行系统分析，发现了全新的疼痛相关生物学模式，从英矽智能已有管线组合中的发现了Target Z，这是一个此前从未与疼痛管理建立系统性关联的创新靶点。在此基础上，英矽智能利用其生成式化学平台Chemistry42，生成了这一潜在全球首创（first-in-class）、透脑性、非阿片类的口服小分子抑制剂——ISM9528。

在临床前研究中，ISM9528作为口服镇痛药物，展现出了优于现有标准镇痛疗法的效果，并表现出良好的安全性特征和理想的药代动力学性质。

据悉，ISM9528是英矽智能自 2021 年以来提名的第 31 款临床前候选化合物，这进一步验证了其自主研发的 Pharma.AI 平台持续加速并赋能药物研发创新的能力。

从“大海捞针”到“精准狙击”

传统的药物研发，就像大海捞针，发现一个新靶点往往需要十年以上。而这一次，英矽智能使用 AI 改变了游戏规则。

他们的秘密武器是一个名为PandaOmics的 AI 靶点发现平台，这个平台像一位不知疲倦的“超级侦探”，能同时对海量的组学数据、文本文献和多模态信息进行系统性分析，以从中寻找疼痛相关的全新生物学模式。

PandaOmics可分为两大部分——靶点识别、适应症排序。在靶点识别部分，从感兴趣疾病开始，结合内部数据集，利用多模态模型及预测工具，经过 AI 处理后，结合多种数据库和分析维度，最终生成一个潜在的“靶点列表”。在适应症排序部分，流程反转，从感兴趣靶点开始，预测该靶点与哪些适应症相关，并结合内外部疾病数据集提取疾病特征签名，再利用文献、通路等生物学信息，生成一个“适应症列表”。最后，交叉参考上述两个流程产生的高可信度靶点及其对应的适应症，最终锁定特定疾病中的特定治疗靶点。

在这项研究中，在PandaOmics的帮助下，疼痛适应症中的一个靶点——Target Z浮出水面，该靶点此前从未与疼痛管理建立过系统性关联，属于一个全新的生物学机制，该靶点在多个疼痛相关细胞类型中高表达。

有了靶点线索，研究团队立刻进入湿实验验证，他们先用 Target Z 抑制剂在小鼠模型中进行了测试，结果显示——

• 在术后疼痛模型中，效果优于 FDA 新批准的非阿片类镇痛药物 VX-548（选择性‌ NaV1.8 抑制剂‌）；

• 在糖尿病神经病变疼痛模型中，同样表现优异；

• 在模拟内脏痛的醋酸扭体模型（用于模拟神经性内脏疼痛人类患者）中，镇痛效果甚至超过了吗啡。

更关键的是，研究团队对 Target Z 基因敲除小鼠进行了测试，结果显示，这些小鼠对疼痛刺激明显变得不敏感，效果与已知的 Nav1.8 基因敲除小鼠相当。这说明，靶向 Target Z 的镇痛效果确实是通过 Target Z 这个靶点实现的，而不是“脱靶”作用。

ISM9528 的诞生之路

靶点验证成功后，下一步就是设计药物分子，研究团队使用了英矽智能的生成式化学平台Chemistry42，该平台集成了 40+ 优选模型和多个相关附属应用，像一个超级化学家团队，夜以继日地设计、优化、再设计。

首先，该平台利用先进的 AI 模型预测靶蛋白的 3D 结构，生成多种构象的复合物模型，然后利用 AI 算法设计并生成新颖的分子骨架和候选化合物。接下来，结合专利数据提取和专有数据训练，建立 On target 和 Off target 模型，预测生成的化合物分子的特异性与毒副作用。再对生成的化合物分子进行过滤、聚类和打分，对其药代动力学性质（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）进行实时优化。最后，对生成并优化的化合物分子进行湿实验验证和多维度评估。

在靶向 Target Z 的药物分子的设计中，他们的目标很明确——既要能穿越血脑屏障（因为疼痛信号涉及中枢神经系统），又要在疗效和安全性之间取得平衡。

经过 AI 生成、人类专家反馈、再优化的迭代循环，ISM9528脱颖而出，它的特征堪称亮眼——高效力、高透脑性、代谢稳定性适中，且具有良好的生物利用度。

在关键的动物药效实验中，ISM9528再次证明了自己——

• 在脊神经结扎的神经病理性疼痛大鼠模型中，ISM9528 展现出剂量依赖性的镇痛效果，中等剂量的疗效与标准治疗药物普瑞巴林（Pregabalin）相当，且药效持续长达 6 小时。

• 在术后急性疼痛模型中，ISM9528 在给药后 0.5 小时即快速起效，疗效优于等效剂量的普瑞巴林。

• 通过静脉注射给药后，ISM9528 的镇痛持续时间甚至比吗啡更长。

安全性：比现有方案更让人放心

对于镇痛药来说，安全性和有效性同等重要。

ISM9528 在安全性方面交出了一份漂亮的答卷：28 天大鼠研究显示，安全边际约 41.5 倍；28 天犬类研究显示，安全边际约 57.5 倍；hERG 抑制浓度超过 10μM（远高于临床暴露水平），意味着心脏毒性风险低；基因毒性测试为阴性；以及在 44 项安全性筛查中全部“干净”。这意味着，在远高于治疗剂量的情况下，ISM9528 依然保持了良好的安全性特征。

相比之下，现有的疼痛治疗方案各有各的硬伤——

• 阿片类药物（例如吗啡）：成瘾风险高，有滥用可能；

• 非甾体抗炎药物（例如布洛芬）：不适合慢性疼痛，有胃肠道毒性；

• 抗抑郁/慢性神经疼痛药物（例如阿米替林）：非选择性，副作用严重。

而ISM9528的优势在于：非阿片类、高度选择性、良好的安全性、既能治急性疼痛也能治慢性疼痛，而且可以口服。

千亿市场的“游戏规则改变者”

疼痛管理是一个巨大的市场。据预测，到 2032 年，全球疼痛治疗市场规模将达到约1030 亿美元。其中，非阿片类镇痛药是最大的未满足需求，尤其是在北美地区——那里正饱受阿片类药物危机的困扰。

目前市场上的主要玩家包括：作用于大脑的抗抑郁药物和阿片类药物；作用于脊髓的 NMDA 受体拮抗剂；作用于外周神经的非甾体抗炎药（例如布洛芬、阿司匹林）、局部麻醉剂和 Nav1.8 阻断剂。

而ISM9528走的是一条全新的路——它作用于一个此前从未被开发的新靶点，既能穿透血脑屏障作用于中枢，又能在外周发挥作用，可谓“双管齐下”。

AI 制药的“加速度”

如果说ISM9528本身是一个惊喜，那么它的诞生速度，则揭示了更深层的变革。

传统早期药物发现通常需要2.5-4 年之久，而英矽智能正在重新定义药物研发效率，将这一周期压缩到了平均12-18 个月，每个项目仅需合成并测试 60-200 个候选分子。

ISM9528是英矽智能自 2021 年以来提名的第 31 款临床前候选化合物，其中已有 13 个获得了 IND 临床批件。这种“可复现、规模化”的能力，证明了 AI 驱动的药物研发不再是个案奇迹，而是一条可行的新赛道。

据悉，英矽智能计划在 2026 年 10 月启动 GLP 毒理研究，并预计在 2027 年进入临床试验。

英矽智能创始人Alex Zhavoronkov博士表示，一款非阿片类候选药物在临床前模型中的表现超过吗啡，是前所未见的成果，或许也是英矽智能成立以来最引人注目、最出人意料的成果之一。

如果一切顺利，ISM9528有望成为疼痛治疗领域的“游戏规则改变者”——一种既高效又安全的非成瘾性镇痛药，正在改写百年疼痛治疗史，为数以亿计的慢性疼痛患者带来新的希望。