Nat Commun丨抑郁症不只源于成年压力！复旦刘国平等揭示婴幼儿时期胶质发育延迟介导成年抑郁的机制

长期以来，大众乃至部分临床认知普遍将成年后遭遇的生活应激、心理压力视作抑郁症发生的首要驱动因素，以此解释情绪低落、快感缺失等抑郁核心症状的产生，却忽视了大脑早期发育状态对成年情绪稳态的长效调控作用。

2026年7月18日，复旦大学华山医院刘国平、复旦大学附属妇产科医院张晓丹、复旦大学脑科学研究院何苗、同济大学杨浦医院Qi Dashi团队在《Nature Communications》发表研究“Delayed Astrocyte Development Impairs Sema6a -Plxna2/4-Mediated Astrocyte-Neuron Crosstalk and Causes Depressive-like Behavior”。

研究构建EGFR 条件敲除小鼠模型，证实婴幼儿发育期星形胶质细胞前体细胞迁移受阻、星形胶质细胞 - 神经元互作延迟，通过EGFR-pERK-EPB41L2通路与Sema6a-Plxna2/4配体受体信号轴损伤前额叶皮层神经元树突结构与电生理功能，诱发成年小鼠抑郁样行为；孟德尔随机化分析验证 EPB41L2、PLXNA2/4 基因与人类重度抑郁症存在因果关联，揭示神经发育缺陷是抑郁症重要致病源头。

人和小鼠星形胶质- 神经元通讯存在严格发育窗口期

为解析不同发育阶段两类细胞的交流动态，研究采集小鼠出生早期、成年前额叶皮层，以及人类胎儿、婴幼儿、青少年、成年前额叶组织，开展单细胞 RNA 测序，并依托 CellChat 算法构建细胞配体 - 受体通讯网络。

结果显示，小鼠出生 1–7 天是星形胶质细胞与神经元交互峰值，出生 21 天后二者通讯强度回落至普通细胞交互水平；人类胎儿期神经元主要和抑制性中间神经元交流，直至婴幼儿阶段星形胶质细胞才成为神经元核心通讯伙伴。

也就是说，婴幼儿时期是两类细胞建立稳定功能环路的唯一不可逆窗口期。气泡对比人与小鼠信号通路富集差异发现，小鼠胶质发育更多依赖 EGF 类分泌因子，人类则长期依靠细胞黏附分子维持环路；发育期通讯以调控神经突起的 SEMA 信号为主，成年通路转向神经保护、代谢调控。

EGFR 缺失阻滞胶质前体细胞迁移，分子轴 EGFR-pERK-EPB41L2 介导发育延迟

为构建发育期胶质发育缺陷模型，团队构建Egfr-CKO小鼠，结合免疫荧光染色观察皮层胶质细胞分布。

结果显示，敲除鼠出生 1 个月内星形胶质细胞数量显著下降，成年后细胞数量可恢复，但神经元结构损伤无法逆转。EGFR 缺失会下调下游 pERK 磷酸化水平，进而降低骨架蛋白 EPB41L2 活化；共免疫沉淀直接证实 pERK 可结合 EPB41L2。体外回补持续激活 MEK 质粒、EPB41L2 可恢复胶质前体细胞迁移能力，证实 EGFR-pERK-EPB41L2 是调控胶质细胞迁移的核心分子链条。

发育期胶质- 神经元通讯中断，通过 Sema6a-Plxna2/4 轴损伤神经元并诱发抑郁样表型

接下来，团队采用高尔基染色等方法，评估 Egfr-CKO 小鼠前额叶神经元结构与功能变化。

高尔基染色结合 Sholl 定量显示，敲除鼠锥体神经元树突分支复杂度显著降低；膜片钳记录发现神经元动作电位发放阈值升高、兴奋性下降，微小兴奋性突触电流频率减少，大脑仅能通过增强剩余突触功能形成代偿，最终破坏环路稳态。

为筛选核心通讯分子，团队依托单细胞配体 - 受体网络锁定星形胶质特异性配体 Sema6a，其对应神经元受体 Plxna2/4 仅在婴幼儿阶段介导树突发育。体外给神经元补充人 SEMA6A 蛋白可提升树突复杂度；胚胎电转敲低 Plxna2/4 后，成年小鼠出现快感缺失、行为绝望等抑郁核心行为。且 Sema6a 仅在幼龄星形胶质细胞表达，成年胶质细胞无法重新分泌，这也解释了为何成年胶质数量恢复后神经元损伤依旧不可逆。

人类遗传分析证实通路基因与重度抑郁存在因果关联

为验证动物结论向临床人群转化的可靠性，研究整合人脑 eQTL 数据集、重度抑郁 GWAS 大样本数据，开展孟德尔随机化（MR）与 SMR 分析。

结果显示，EPB41L2、PLXNA2、PLXNA4 基因表达下调可显著升高重度抑郁症患病风险；同时对抑郁症患者前额叶单细胞转录组进行差异筛选，共得到 45 个同时关联抑郁发病、存在细胞表达差异的基因，其中 19 个基因特异性富集于星形胶质细胞；GO 富集分析提示这类基因集中调控突触可塑性、酰胺代谢过程。

因此，小鼠中发现的胶质发育损伤通路，在人类重度抑郁发病中同样发挥致病作用，为抑郁症神经发育假说提供人群遗传证据。

小编寄语：

人们普遍认为成年阶段环境压力是抑郁症发病的核心诱因。

复旦大学刘国平教授团队的研究证实，抑郁症发病存在早期神经发育层面的重要诱因，婴幼儿大脑发育关键窗口期内星形胶质细胞发育进程滞后，星形胶质细胞与神经元间正常细胞通讯发生缺损，造成前额叶神经元树突形态发育缺陷，该结构损伤具备不可逆特征，最终使个体成年后出现抑郁相关行为表型。

该研究打破了仅聚焦成年应激解释抑郁的单一视角，为从早期脑发育角度开展抑郁症预防、靶向干预提供了坚实的基础理论依据。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-75697-z

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