上海
甲基苯丙胺（冰毒）会导致大脑发生细胞焦亡，进而加剧成瘾行为。
基于此，宁波大学医学院刘昱研究团队在《Brain Behavior and Immunity》杂志发表了“Inhibition of GSDMD-dependent pyroptosis decreased methamphetamine self-administration in rats”揭示了抑制GSDMD依赖性细胞焦亡可减少大鼠的甲基苯丙胺自身给药行为。
本研究发现，甲基苯丙胺（METH）可通过激活NLRP1/Cas‑1/GSDMD通路引发细胞焦亡，升高VTA和NAc脑区多巴胺水平。阻断GSDMD膜孔形成或抑制GSDMD表达，能显著降低METH的强化与动机效应并减少多巴胺释放。提示GSDMD可作为治疗METH成瘾的潜在靶点。
图一 甲基苯丙胺自身给药诱导大鼠VTA和NAc发生GSDMD依赖性细胞焦亡
研究发现，甲基苯丙胺（METH）自身给药会引发大鼠脑内两个关键奖赏区域：腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）中的细胞焦亡。这种焦亡依赖于GSDMD蛋白，并通过NLRP1/Caspase-1/GSDMD信号通路激活。
行为上，接受METH的大鼠明显更频繁地触碰“主动孔”（与药物输注关联的孔），而对照组（生理盐水）大鼠对左右两孔的触碰没有偏好。此外，METH组大鼠每天的药物输注次数逐渐增加，说明形成了稳定的成瘾行为。
分子检测显示，与对照组相比，METH组大鼠在VTA和NAc中，NLRP1、Caspase-1、IL-1β、GSDMD及其活性片段GSDMD-N的蛋白和mRNA。
图二 DSF 阻断 GSDMD，减轻细胞焦亡
研究人员在固定比率（FR1）和渐进比率（PR）程序下，于大鼠自身给予METH前24小时，腹腔注射不同剂量双硫仑（DSF）或溶剂DMSO。
结果显示，FR1程序下的给药次数、PR程序下的断点主要受METH剂量影响。在另一组使用50 mg/kg DSF的实验中，FR1程序下输注次数主要由METH剂量决定；PR程序下则受剂量与治疗交互作用显著影响，分析表明，METH为0.05和0.75 mg/kg时，DSF组断点显著低于DMSO组，0.1 mg/kg时无明显差异。各组大鼠在METH自我给药前后的运动距离无显著差异。
以上结果说明，DSF可显著降低甲基苯丙胺的强化作用与动机效应。
图三 选择性阻断VTA和NAc中的GSDMD减少了大鼠的自身给药行为
为了更深入地了解阻断GSDMD对甲基苯丙胺自身给药（METH SA）的影响，作者分别向大鼠的VTA或NAc注射了对照病毒和GSDMD干扰病毒。通过荧光显微镜验证了VTA和NAc中的病毒感染位点。
在VTA显微注射实验中，rAAV-shGSDMD组每节次的METH输注次数显著低于基线组和rAAV-NC对照组。同样，在NAc显微注射实验中，rAAV-shGSDMD组每节次的METH输注次数也显著低于基线组和rAAV-NC组。此外，旷场实验（）显示：向VTA或NAc显微注射病毒并未影响各组间的运动距离。
总结
作者的研究结果表明，GSDMD依赖性的细胞焦亡导致了甲基苯丙胺使用障碍关键脑区： VTA和NAc中多巴胺水平的升高。本研究为阐明甲基苯丙胺强化效应和动机效应背后的神经化学机制提供了新证据。阻断GSDMD及其介导的膜孔形成，可能是开发治疗甲基苯丙胺使用障碍药物的一个极具潜力的靶点。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.05.040
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