Cell | 膀胱上皮PIEZO1-SLC7A11轴连接复发性尿路感染与慢性疼痛

撰文 | 阿童木

温馨提示：文末附编辑部短评。

膀胱是一个典型的机械动态器官，需要在反复充盈和排空过程中维持屏障完整性与感觉调控。尿路上皮不仅隔绝尿液中潜在有害成分，也能感知膀胱壁拉伸和压力变化，并通过释放ATP等信号分子参与尿急感产生和排尿反射。因此，适度的机械感知是正常膀胱功能的基础；但在感染和炎症背景下，这一系统若被持续放大，则可能转化为病理性疼痛信号。

复发性尿路感染为理解这一问题提供了重要疾病背景。尿路致病性大肠杆菌（UPEC）可在膀胱上皮细胞内形成持久储库，引发长期免疫激活、上皮增生和屏障破坏（详见BioArt 报道: ）。临床上，许多患者表现为尿急、排尿不适以及膀胱充盈时疼痛加重，提示感染后的上皮重塑可能改变机械感觉信号，并促成持续性下尿路症状。

PIEZO1是一种直接感受机械力的离子通道，可将拉伸等物理刺激转化为钙离子内流和下游生化反应（详见BioArt报道: ；）。在膀胱和下尿路系统中，PIEZO通道被认为参与充盈感知、尿路内感受和排尿反射调控（详见BioArt报道: ）。已有研究表明，PIEZO1可在多种组织中调控炎症和病理性敏化反应（详见BioArt报道: ）。然而，在复发性尿路感染中，持续感染和炎症是否通过异常PIEZO1信号重塑尿路上皮— 神经互作，并最终导致慢性膀胱痛和功能障碍，仍有待阐明。

近日，高丽大学Hae Woong Choi等在Cell杂志在线发表了题为Excessive epithelial mechanosensation drives nociceptive innervation and chronic bladder pain via the PIEZO1-SLC7A11-glutamate axis的研究文章。该研究发现，感染诱导的 IL-6 信号上调膀胱上皮 PIEZO1，增强机械刺激下 Ca²⁺ 内流和氧化应激，继而激活 NRF2-SLC7A11 抗氧化反应。SLC7A11 促进谷氨酸释放，驱动痛觉 C 纤维异常增生，最终导致慢性疼痛和膀胱功能障碍。

作者首先建立了小鼠复发性 UPEC 感染模型，通过每周一次、连续三周的膀胱内接种模拟反复感染。感染后小鼠出现明显的盆腔机械痛敏（mechanical hypersensitivity），并伴随排尿斑点增多、排尿模式紊乱等功能异常。组织染色进一步显示，反复感染可诱导 substance P、CGRP 和 βIII-tubulin+的痛觉神经纤维向膀胱黏膜层异常生长，形成持续性的上皮—神经界面重塑。这说明复发感染不仅造成炎症和上皮损伤，也会改变局部感觉神经结构。

为寻找上游机制，作者对感染后膀胱组织进行转录组分析，发现免疫和炎症相关基因显著上调，其中 IL-6-JAK-STAT3 通路明显富集。进一步实验表明，IL-6 可通过 STAT3 促进 PIEZO1 转录，使膀胱上皮细胞对机械刺激更加敏感。无论是 PIEZO1 激动剂刺激，还是机械牵张处理，均可诱导膀胱上皮细胞 Ca²⁺ 内流；而在PIEZO1缺失的膀胱上皮细胞中，这一反应显著减弱。IL-6 预处理则进一步放大 PIEZO1 依赖的 Ca²⁺ 信号，说明感染炎症可将正常机械感知推向过度激活状态。

进一步研究发现，PIEZO1 介导的 Ca²⁺ 内流可促进 ROS 积累，并诱导 NRF2 蛋白升高和核转位，提示抗氧化转录程序被启动。在 NRF2 下游，SLC7A11 成为关键分子。SLC7A11 是 cystine/glutamate antiporter 的组成部分，可通过摄取胱氨酸支持谷胱甘肽合成，帮助细胞抵抗氧化压力；但这一过程同时伴随谷氨酸外排。因此，SLC7A11 上调具有双重效应：对上皮细胞而言是保护性抗氧化反应，对周围神经微环境而言却可能造成谷氨酸积累。

随后，作者证明 SLC7A11 介导的谷氨酸释放是驱动神经重塑的重要环节。感染小鼠尿液中谷氨酸水平升高；体外实验中，SLC7A11 缺失可减少膀胱上皮细胞谷氨酸释放，而 PIEZO1 激活则促进谷氨酸外排。将谷氨酸加入背根神经节神经元培养体系后，神经突起复杂度明显增加，并增强神经元对 capsaicin 的 Ca²⁺ 反应，提示谷氨酸不仅促进神经结构生长，也提高痛觉神经敏感性。敲低 mGluR5 后，这些效应显著减弱，说明谷氨酸主要通过 mGluR5 促进痛觉神经重塑。

为了验证该通路在体内是否必要，作者分别构建了膀胱上皮特异性 Slc7a11 缺失小鼠和 Piezo1 缺失小鼠。在野生型小鼠中，复发感染诱导明显的上皮内痛觉神经增生、机械痛敏和排尿异常；而在膀胱上皮特异性 Piezo1 或 Slc7a11 缺失小鼠中，这些表型均明显缓解。Il6 缺失小鼠也未出现显著的 C 纤维增生和机械痛敏。由此说明，IL-6-PIEZO1-SLC7A11 轴不仅调节感染后疼痛形成，也参与膀胱功能障碍。

最后，作者探索了药理干预的可能性。已知可抑制SLC7A11活性的 sulfasalazine 可降低膀胱上皮细胞谷氨酸释放，并在复发 UPEC 感染小鼠中减轻机械痛敏、减少黏膜内痛觉神经异常生长，同时改善排尿异常。另一种可抑制 SLC7A11 活性的化合物 sorafenib tosylate 也表现出类似效果，提示 SLC7A11 可能是感染相关慢性膀胱疼痛和排尿障碍的潜在干预节点。

总体而言，这项研究提出了一个从感染炎症到慢性疼痛的机制框架：复发性 UPEC 感染诱导 IL-6 信号，IL-6 通过 STAT3 上调膀胱上皮 PIEZO1，使上皮细胞对机械牵张产生过强 Ca²⁺ 内流；PIEZO1 进一步诱导 ROS 积累和 NRF2 激活，驱动 SLC7A11 表达；SLC7A11 在缓解上皮氧化压力的同时促进谷氨酸外排，进而通过 mGluR5 诱导痛觉 C 纤维异常增生和敏化，最终导致持续性膀胱疼痛和排尿功能障碍。

编辑部评论：

需要指出的是，PIEZO通道与膀胱机械感知之间的关系并非全新概念。尿路上皮细胞本就能够通过机械敏感通道感受膀胱充盈，并参与排尿反射调控。因此，本文的关键价值不在于简单提出“PIEZO1参与膀胱功能”，而在于说明复发性感染如何将一种正常的机械感知程序转化为病理性疼痛机制。换言之，尿路上皮在这里不再只是被动受损的屏障，而是成为连接炎症、机械刺激、氧化应激和感觉神经重塑的主动调控者。

这项研究中较有启发性的一点，是作者将SLC7A11置于一个具有明显双重效应的位置。从单个上皮细胞角度看，SLC7A11上调是NRF2介导的抗氧化防御反应，有助于缓解PIEZO1过度激活带来的氧化压力；但从组织微环境角度看，SLC7A11介导的谷氨酸外排又会通过mGluR5促进痛觉C纤维增生和敏化。也就是说，一种原本用于保护上皮细胞的应激适应程序，可能在慢性炎症环境中转化为推动疼痛持续化的组织病理机制。

不过，这一机制的临床外推仍需谨慎。作者使用的是反复膀胱内接种UPEC的小鼠模型，能够模拟反复感染暴露，但并不能完全等同于临床上抗生素治疗后清除、潜伏和再复发的全过程。另一方面，IL-6、PIEZO1、SLC7A11和谷氨酸信号都具有广泛的生理功能，直接阻断某一节点可能带来复杂影响。例如，IL-6中和治疗虽然在炎症疾病中已有应用，但在感染背景下可能影响宿主防御；而SLC7A11抑制剂虽然在小鼠中缓解了疼痛和神经重塑，其在患者中的有效性和安全边界仍需要更多临床样本和纵向队列验证。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.049

制版人： 十一

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