Genome Biol | 诸颖/张嘉漪/陈亮团队揭示人脑新皮质脑区多样化背后的演化和遗传机制

新皮质的扩张与脑区特化是灵长类动物，尤其是人类，演化出高级认知功能的重要基础【1】。近年来，单细胞测序技术的广泛应用揭示了新皮质的细胞组成及其分子特征【2-3】，但不同脑区细胞多样性的演化来源及其遗传调控机制仍不清楚。

近日，复旦大学脑科学研究院的诸颖团队、张嘉漪团队和陈亮团队合作，在 Genome Biology 杂志上发表了题为Genomic sequence evolution underlying human neocortical interareal diversification 的研究论文。该研究通过单核多组学测序和空间转录组测序，结合神经元形态学重构和全细胞电生理记录，并引入人类、猕猴和小鼠的跨物种比较，阐明了灵长类新皮质脑区特化的分子和细胞基础，强调了进化上年轻的DNA序列（尤其是转座子插入）在驱动脑区多样化中的核心调控作用。

研究团队构建了人类大脑四个代表性新皮质区域——背外侧前额叶皮质（dlPFC）、初级运动皮层（M1C）、前扣带回皮层（ACC）和初级视觉皮层（V1C）——的单核多组学和空间转录组学图谱。研究人员鉴定了大量脑区特化的细胞亚型，涵盖端脑内投射（IT）神经元、皮层丘脑投射（CT）神经元，PVALB 和 SST 抑制性神经元，以及星形胶质细胞。V1C 特异性亚型之间的空间共定位和涉及突触形成的细胞通讯网络，表明其具有塑造局部神经微环路的潜力。全细胞记录和形态学重构实验进一步证实，V1C 脑区的 PVALB 神经元具有比其它脑区更复杂的树突分支结构和独特的电生理放电特征，体现了形态、生理与分子特化特征的高度协同。

随后的跨物种比较显示，在绝大多数细胞类型中，人类与猕猴不同脑区之间的转录组差异均显著大于小鼠。研究团队进一步构建了神经元亚型的跨物种系统发育树，结果显示，尽管主要的细胞分类结构在哺乳动物间保守，但人类和猕猴演化出了独立的、脑区特异的浅层 IT 神经元分支。相比之下，抑制性神经元整体表现出较强的跨物种保守性，但部分亚型仅在灵长类中呈现显著的脑区特化。

为进一步探究上述脑区特化背后的驱动力，研究团队进一步分析了脑区特异性开放染色质峰（Area-specific Upregulated Peaks, AUPs）的DNA 序列进化年龄。结果发现，不同脑区对不同进化年龄的序列具有明显的偏好，且这些序列高度富集于人类特异性显著扩张的细胞群体中。进一步分析表明，进化上年轻的调控序列中高度富集了转座子（Transposable Elements, TEs）的插入，而各脑区对 TE 家族也表现出选择性偏好。联合多组学的峰-基因链接预测、组蛋白修饰以及转录因子结合位点富集分析表明，人类基因组上的转座子插入不仅引入了脑区特异性的转录因子结合位点，还可能通过突变积累演化出新的调控功能（de novo evolution）。此外，TE 转录本的表达模式同样具有脑区与细胞类型特异性，能显著区分额叶与其它皮层区域的神经元。

该研究通过整合多组学数据、电生理学和形态学表征与跨物种演化分析，系统揭示了基因组序列演化对人类新皮层区域间多样化的塑造机制，为探索演化过程中人脑新皮质的细胞与功能重组开辟了新视角。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04177-w

制版人：十一

参考文献

1.Sousa, A. M. M., Meyer, K. A., Santpere, G., Gulden, F. O. & Sestan, N. Evolution of the Human Nervous System Function, Structure, and Development.Cell170, 226–247 (2017).

2.Jorstad, N. L. et al. Transcriptomic cytoarchitecture reveals principles of human neocortex organization.Science382, eadf6812 (2023).

3.Li, Y. E. et al. A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain.Science382, eadf7044 (2023).

学术合作组织

（*排名不分先后）

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