新型离子干扰机制！美国纽约大学学者发文：有前景的胰腺癌联合靶向治疗新策略

近日，美国纽约大学研究学者在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Iron overload suppresses LKB1 and induces IL36G anti-tumor immunity in PDAC metastasis”，本研究中，研究人员利用基于CRISPR的基因筛选技术，在胰腺导管腺癌（PDA）肝转移模型中鉴定出新的、或许可靶向的脆弱性。FTH1成为最显著的肝脏特异性依赖因子——FTH1的缺失特异性地抑制了肿瘤在肝微环境中的生长。FTH1的缺失及其导致的铁代谢紊乱会引发线粒体功能障碍和离子失衡，包括细胞质钙超载。这些扰动激活了一种转录程序，进而诱导免疫刺激性细胞因子IL36G介导的抗肿瘤免疫反应。综上所述，本研究揭示了通过5′UTR中一种此前未被描述的新型离子干扰机制，该机制可改变信号通路轴，从而为胰腺导管腺癌（PDA）中诱导抗肿瘤免疫反应提供潜在靶点。

胰腺癌肝转移：代谢适应与体内微环境的关键作用

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癌症转移仍是导致癌症相关死亡的主要原因，其中转移性胰腺癌尤为严重。事实上，超过50%的胰腺癌患者在确诊时已出现转移，而肝脏是最常见的转移部位。这些数据凸显了深入理解驱动转移性癌细胞进展和存活机制的重要性，以更有效地对抗这一疾病。

为了成功转移至肝脏，胰腺癌细胞必须调整其代谢网络，以适应在转移过程中以及定植于新环境时所面临的特殊条件。尽管体外模型在揭示癌细胞生物学复杂性方面发挥了重要作用，但它们本质上忽略了癌细胞在体内所遭遇的动态且多方面的微环境。

铁过载驱动Il36g通过破坏NMD实现的表达

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数据表明无义介导的mRNA降解（NMD）在铁过载条件下受到抑制，可能是通过破坏SMG1磷酸化实现的，并且Il36g在NMD被抑制时会趋于稳定。研究人员随后考虑了观察到的NMD抑制是否在功能上与LKB1蛋白水平的降低相关。数据表明，肝脏微环境诱导的铁过载在体内降低了 LKB1 蛋白的表达，而Lkb1缺失 5′UTR 可恢复 Lkb1 蛋白水平，从而抑制由 Lkb1 缺失介导的抗肿瘤免疫反应。

基于上述分析，研究人员提出LKB1通过两个不同的下游调节轴影响Il36g表达，进而影响肿瘤发生：SIK和Class IIa HDAC介导的对Il36g转录的调节，以及NMD介导的对Il36gmRNA稳定性。因此，研究人员探究了同时靶向这两个调节轴是否能协同促进Il36g诱导。虽然在半脾切除模型中，诱导FTH1敲除细胞需要肝脏的高铁环境Il36g，但研究人员好奇是否能通过抑制剂在胰腺中模拟这一现象。因此，研究人员在胰腺癌原位模型中对这些发现进行了功能性验证。虽然两种抑制剂单独使用时均未能产生显著的抗肿瘤反应，但联合用药具有强烈的协同作用，并在原发性胰腺癌模型中促进了强效的抗肿瘤反应. 随后研究人员感兴趣的是这些发现是否适用于人类胰腺导管腺癌（PDA）细胞系和人类疾病。

铁过载通过抑制NMD信号通路稳定IL36G mRNA

根据研究结果，研究人员提出了一个工作模型：铁诱导的离子稳态失衡导致5′UTR区域中的G-四链体介导LKB1翻译抑制，从而干扰SIK信号通路和NMD信号通路。这些通路共同作用于Il36g的转录与稳定，并进一步激活抗肿瘤免疫反应。在这一领域的进一步研究，例如开发更高效、更具选择性的SIK和NMD抑制剂，可能为激活胰腺癌中的抗肿瘤免疫提供一种新颖而令人振奋的方法。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz8681-contributors

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