JACS封面文章 | 以咖啡因为“钥匙”：AI从头设计蛋白解离开关，实现可逆细胞调控

蛋白质功能的时空精准调控，是解析生命过程并构建可编程细胞系统的重要技术基础。近年来，小分子诱导的蛋白质邻近与解离系统凭借操作简便、响应迅速和可逆可控等优势，逐渐成为化学遗传学与合成生物学中的关键工具。然而，现有系统大多依赖天然蛋白–小分子互作模块或既有药物靶标，仍面临模块体积较大、可设计空间有限、诱导剂安全性不足以及体系正交性不理想等问题。因此，如何面向特定小分子，从头设计具有预期响应方式的新型蛋白调控模块，仍是该领域亟待解决的核心挑战。

近日，德州农工大学Yubin Zhou教授团队在Journal of the American Chemical Society发表题为AI-Guided De Novo Design of a Caffeine-Induced Protein Dissociation System的研究论文。研究团队利用AI辅助的蛋白质从头设计策略，开发出一种由咖啡因触发的蛋白解离系统，并将其命名为CODS（caffeine-operated dissociation system）。该文章封面图以一场分子尺度的“台球击球”呈现CODS的工作原理：咖啡因作为触发信号，诱导蓝色COSMO蛋白发生同源二聚，如同一次精准击球，将金色的AI从头设计蛋白结合体从复合物中“撞出”。这一形象化设计揭示了CODS的核心逻辑——将日常膳食分子咖啡因转化为快速、可逆且可编程的分子开关，用于调控基因表达、细胞命运以及工程化免疫细胞活性。

咖啡因广泛存在于日常饮食中，具有来源易得、生物相容性较好和一定体内应用潜力等特点。研究团队此前已经开发出基于咖啡因诱导蛋白聚集的COSMO系统，证明咖啡因可以作为低毒化学输入信号调控蛋白功能。在此基础上，本研究进一步提出了一种互补的设计理念：小分子不仅可以诱导蛋白质“结合”，还可以通过竞争性构象变化和从头设计结合蛋白，实现蛋白质“解离”。由“聚集”向“解离”的拓展，使咖啡因能够支持更加多样的蛋白调控逻辑。

图1｜咖啡因驱动的分子“台球击球”展示CODS的解离机制

该研究的核心，是利用AI辅助从头设计获得能够特异识别COSMO单体状态的新型蛋白结合体。研究人员通过计算设计、结构筛选、细胞内验证及蛋白工程优化，筛选出具有良好结合能力和细胞内性能的候选蛋白，并据此构建CODS。在无咖啡因条件下，从头设计结合体与COSMO形成稳定复合物；加入咖啡因后，COSMO发生同源二聚，原有结合体被竞争性释放，从而实现快速的蛋白解离。去除咖啡因后，系统能够重新恢复结合状态，表现出良好的可逆性和动态调控能力。

与传统化学诱导二聚系统相比，CODS具有三方面优势。首先，咖啡因是一种常见膳食小分子，为系统的生物医学应用提供了较好的安全性基础。其次，AI从头设计突破了天然蛋白–配体互作对的限制，为构建更多正交、模块化和可编程的小分子响应系统提供了新路径。第三，蛋白解离模式特别适合关闭型调控、释放型调控及负向逻辑控制，可与现有的化学诱导聚集系统互补，从而拓展合成生物学中的调控维度。

在功能验证中，研究团队将CODS应用于多种细胞调控场景。通过将CODS与转录调控模块连接，研究人员实现了咖啡因依赖的基因表达重编程；通过与细胞死亡效应模块融合，实现了程序化细胞命运控制；进一步将其整合进嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）系统后，还可利用咖啡因动态调节工程化免疫细胞活性。这些结果表明，CODS能够作为通用的模块化元件，将简单的化学输入转化为多样化的细胞功能输出。

图2｜AI导向的CODS蛋白解离系统开发及其生物学应用

值得关注的是，该研究的意义不仅在于建立了一种具体的咖啡因诱导蛋白解离工具，更在于展示了AI蛋白质设计重塑化学遗传学工具开发范式的潜力。传统化学遗传学系统通常依赖自然界中已经存在的配体结合蛋白，而AI从头设计有望根据目标小分子、蛋白结构和预期调控逻辑，定制全新的蛋白互作模块。由此，可用诱导剂和调控模式的范围将被显著拓展，未来的蛋白功能调控工具也有望更加安全、正交、可编程并具备转化潜力。

总体而言，该研究建立了一个由AI辅助从头设计的咖啡因诱导蛋白解离系统，实现了以低毒膳食小分子为输入信号的快速、可逆蛋白功能调控。CODS将人工智能蛋白质设计、化学遗传学和合成生物学有机结合，不仅丰富了咖啡因响应工具箱，也为开发新一代小分子可控蛋白调节平台、工程化细胞治疗安全开关以及复杂可编程生物回路提供了新的设计思路。

该研究由Yubin Zhou教授和王天露博士共同通讯，博士研究生Tatsuki Nonomura与Brendan McKee为共同第一作者，Anna Price、何莲博士（现任南方科技大学副教授）等参与完成。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c02343

制版人： 十一

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