河北
2020年，针对新冠病毒的mRNA疫苗的问世改变了新冠疫情的走向。如今，这项诺贝尔奖级别的技术现在正在用来对付癌症，比如针对黑色素瘤、小细胞肺癌和膀胱癌的mRNA疫苗，都已经开始临床试验了，给癌症的预防和治疗带来了新路子。
科学家原本以为，mRNA疫苗得靠一种特定的免疫细胞来激活免疫系统。但圣路易斯华盛顿大学医学院在小鼠身上进行的一项新研究表明，即使没有这些细胞，mRNA疫苗照样能激发很强的抗癌反应。他们发现，原来是这种免疫细胞的一个“表亲”也能激发抗癌免疫反应——要知道，这个“表亲”本来对其他疫苗是没反应的，所以这个发现特别出人意料。
研究结果已经发表在《自然》杂志上，更深入地解释了免疫系统对mRNA疫苗的反应机制，也为癌症疫苗怎么设计得更好指明了方向。
“人们很感兴趣，把COVID-19疫情期间用的mRNA疫苗方法拿来诱导抗肿瘤免疫，”资深作者、医学博士肯尼思·M·墨菲（Kenneth M. Murphy）说，他是华盛顿大学医学院病理学与免疫学尤金·奥皮百年纪念教授。“通过搞清楚哪些免疫细胞参与其中以及它们如何协调反应，我们让疫苗开发者多了一些机制上的认识，帮他们优化针对肿瘤蛋白的疫苗。”
墨菲博士同时也在西特曼癌症中心做研究，该中心设在巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院。
mRNA疫苗靠信使RNA生物分子传递指令来起作用，这些指令让免疫细胞产生蛋白质片段，然后触发免疫系统摧毁携带这些蛋白质的细胞。树突状细胞根据mRNA指令产生蛋白质片段，而T细胞是另一种免疫细胞，专门负责找到并消灭它们。mRNA疫苗可以设计成产生肿瘤特有的蛋白质片段，从而使T细胞消灭这些癌细胞。
cDC1，一种经典的1型树突状细胞，长期以来被认为是有效的“教师”，负责让T细胞去攻击被病毒感染的细胞。但关于T细胞在接种mRNA疫苗（无论是针对病毒还是肿瘤）后如何被激活，目前大家还不太清楚。该研究的共同通讯作者、华盛顿大学医学院Mary Culver外科学教授William E. Gillanders（医学博士）与Murphy及其实验室成员合作。他们使用了缺乏cDC1或相关细胞亚型cDC2的小鼠模型，来搞清楚不同树突状细胞群在mRNA癌症疫苗后如何启动T细胞。
Gillanders是一名医师科学家和外科肿瘤学家，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的实验性疫苗，并在Siteman癌症中心给患者看病。
在此次研究中，科学家发现，即使缺乏cDC1，接种mRNA疫苗的小鼠也能产生强烈的T细胞反应。此外，他们还发现，没有cDC1的免疫小鼠能够清除肉瘤——一种发生在结缔组织（如脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨）中的癌症。这表明，一定有其他类型的细胞在刺激T细胞反应。
其实，他们的研究发现cDC2s也参与激发T细胞的免疫反应并阻止肿瘤生长。研究还发现，由cDC1s和cDC2s激活的T细胞都显示出稍微不同的分子“指纹”。这些差异有助于科学家以后设计出更好的疫苗。
同样，没有cDC2s的免疫小鼠以及同时拥有这两种细胞亚型的小鼠都产生了免疫反应并抑制了肿瘤生长，这说明mRNA疫苗通过这两种树突状细胞亚型来阻止癌症。
进一步研究cDC2s发现，它们通过一种“外包”过程激活T细胞：先让其他细胞按mRNA指令制造蛋白质，再切碎，然后把小的蛋白片段展示在自己表面。蛋白质加工好并展示出来后，这些细胞就会把那个固定着蛋白片段的膜复合体转移到cDC2上，让它去跟T细胞对接——这个过程叫“交叉着装”，已经是已知的了。
"这项研究发现了mRNA疫苗激活免疫系统的新路子——它同时通过cDC1和cDC2这两种树突状细胞——这有助于解释它那么厉害，并给了研究人员具体的目标，让未来的mRNA癌症疫苗更管用，"吉兰德斯说。"它能改进疫苗配方和剂量，说不定能解释为啥有的患者对疫苗反应比别人好，还能指导我们怎么把疫苗做得更有效。"
更多信息： Suin Jo 等人，mRNA疫苗在激活CD8+ T细胞时走了一条不寻常的路，《自然》（2026）。DOI: 10.1038/s41586-026-10353-6
由圣路易斯华盛顿大学提供
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