上海
结 外淋巴瘤原发于 淋巴系统外组织器官，其中弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）是 临床最常见的 B 细胞 淋巴瘤亚型 ，约四成患者 伴结外 受累，提示预后不佳。 传统 淋巴瘤小鼠模型肿瘤多局限于淋巴结，极少发生 结外播散 ，难以复刻恶性肿瘤真实发病特征 。基于这些模型 获得的药效 预测数据 也常与临床试验结果脱节 —— 临床试验入组患者多为复发、耐药的晚期恶性病例。因此，构建能够 重现 人恶性结外淋巴 瘤特征 的动物模型，是解析淋巴瘤发病机制、提升临床前药效评价预测 准确度 的核心技术瓶颈。
肿瘤器官趋向性描述肿瘤远端转移时对特定器官的偏好定植特性。临床淋巴瘤患者的受累部位存在高度异质性，目前仍无法明确 淋巴瘤原发 及转移定植的靶向器官，亦难以预判其后续侵袭部位。肿瘤的器官趋向性仅由肿瘤细胞自身特性决定，还是受其他微环境因素协同调控？ 相同变异特征的 淋巴瘤在不同患者体内是否 具有一致的 侵袭 偏好 ？
近日，李晓曦课题组 在Cell Death & Disease在线发表了题为 Host heterogeneity shapes clonal selection and organotropism in an extranodal lymphoma mouse model 的 研究 论文 。该研究构建了高度贴合临床特征的结外淋巴瘤模型，并探讨了宿主异质性对于淋巴瘤恶性进展的影响。研究表明，相同肿瘤在不同个体中的发生特征存在显著差异，宿主异质性是决定肿瘤生物学行为的重要因素。换句话说，除肿瘤自身突变外，宿主遗传背景与生理状态同样能够影响患者预后。
研究初期， 研究团队 利用淋巴瘤细胞系构建淋巴结型淋巴瘤小鼠模型，却意外观察到肿瘤 主要 定植于肾脏。后续验证证实，该细胞系经长期体外传代发生恶性演化，由此 研究团队 获得了结外淋巴瘤研究模型。但肾脏受累在临床淋巴瘤中十分罕见，模型临床参考价值有限。前期 团队 已证实 EFNB1 可驱动淋巴 瘤结外播散 （ ） ，因此构建了 EFNB1 过表达淋巴瘤细胞株；如预期，该细胞系在小鼠体内可 介 导肾脏以外多器官肿瘤定植。
但此模型肿瘤定植位点无固定规律，皮肤、四肢、腹腔、背部、肺脏等部位均可出现病灶，组间与组内异质性极高，不利于后续实验分析。不过该特征与临床完全吻合：淋巴瘤患者肿瘤受累部位随机且难以预判。同时也面临一个疑问：临床患者存在显著个体异质性，而细胞系与近交系小鼠遗传背景均 一 ，无法依靠肿瘤或宿主遗传差异解释该定植随机性。 研究人员 推测， 小鼠个体本身是该实验中的潜在变量 。即便 C57BL/6 近交系小鼠遗传高度一致，个体间仍存在不可消除的生理差异，不存在完全相同的个体；同一小鼠在不同生长阶段的生理状态也存在区别。为系统探究宿主异质性对淋巴瘤的作用， 研究团队 选取遗传背景高度相近的 C57BL/6 与 C57BL/10 小鼠 亚系 作为 本研究的实验变量 。
本研究 在 C57BL/6J 、 C57BL/10J 两种近交系小鼠 中 ，探究 了小鼠品系在 EFNB1 介 导 淋巴 瘤 结外 散播的 调控作用。研究发现， EFNB1 过表达淋巴瘤细胞在两种 品系 小鼠 中 的肿瘤进展 速率 与器官定植模式存在显著差异。不同宿主 及不同 EFNB1 状态的 淋巴瘤 发生差异化克隆筛选 ，且呈现明显 转录组 异质性，表现为 RNA 碱基 编辑 、 核 组蛋白基因及线粒体呼吸链基因表达谱 的 显著改变。 综上， 研究建立的淋巴瘤 模型 高度贴合 临床结外淋巴瘤特征 ， 宿主异质性能够重塑肿瘤 转录组 异质性、驱动肿瘤克隆筛选，并最终决定淋巴瘤器官趋向性，提示宿主异质性可作为淋巴瘤潜在预后评价指标。
https://www.nature.com/articles/s41419-026-09014-3
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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