研究进展 | 齐墩果酸与人类健康关系探讨

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齐墩果酸（OA）为五环三萜类化合物，1908年首次被英国FB Power从olea europeae L.木樨植物的叶子中分离获得，OA在果蔬（苹果皮，油橄榄，木瓜，柿子，乌梅，大豆，枇杷，猴头菌，山楂，养心菜等）和中草药（人参，雷公藤，青叶胆全草、白花蛇舌草、女贞子，威灵仙，太白楤木，连翘，金龟盆，夏枯草，刺老鸦，夹竹桃，山茱萸，槲寄生等）中以游离或结合成苷的形式广泛存在于果实和植物叶子的表皮膜中，形成蜡状结构，对植物自身的生长取到防虫、防病以及保湿作用，作为果蔬具有保健作用，作为药物具有保肝、增强免疫、抑制血小板聚集、抗炎、抗变态、抗高血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降糖、抗菌、抗肿瘤等多方面的药理作用。

研究进展

齐墩果酸通过影响PXR和pkcα与HSP90α和SRC1的结合而上调UGT1A1并拮抗炎症

摘要：作者之前的研究表明，齐墩果酸（OA）可以通过激活PXR诱导HepG2细胞中的UGT1A1表达，并缓解1-萘异硫氰酸酯（ANIT）引起的炎症损伤。佛波酯（PMA）激活PKCa可显著下调UGT1A1的表达，并对抗OA对UGT1A1的诱导作用。本研究旨在探讨基于PXR和PKCα与HSP90α和SRC1相互作用的OA上调UGT1A1和拮抗炎症的分子机制。在HepG2细胞和大鼠中检测PKCα、PXR和UGT1A1的表达，以及PKCα和PXR与HSP90α和SRC1的结合。PMA或ANIT诱导的PKCα激活导致高炎症反应，增加PKCα向膜的转移，伴随着PKCα与HSP90α的结合减少，PXR与HSP90α的结合增加，从而降低了PXR的核易位及其与SRC1的结合，最终下调了UGT1A1的表达。OA显著抑制PMA或ANIT诱导的PKCα向细胞膜的转移，导致PKCα与HSP90α的结合增加，而HSP90α与PXR的结合减少。这有助于PXR进入细胞核并增加其与SRC1的结合，上调UGT1A1表达并抑制炎症反应。OA可通过影响PXR和PKCa与HSP90a和SRC1的结合，上调UGT1A1的表达，最终拮抗炎症损伤。

结论：总之，OA可以抑制炎症引起的PKCα的激活，增加其与PXR在细胞质中结合HSP90α的竞争，促进PXR进入细胞核并与SRC1结合，最终上调UGT1A1的表达并抵抗炎症损伤。有证据表明，OA可能作为一种更好的干预手段，用于临床干预炎症性肝细胞损伤。

Reference:

Zhu S Q, Gu Q, Meng C, et al. Oleanolic acid up-regulated UGT1A1 and antagonized inflammation by affecting the binding of PXR and PKCα to HSP90α and SRC1[J]. Phytotherapy Research, 2025, 39(7): 3167-3181. DOI:10.1002/ptr.8515.

齐墩果酸通过控制肠道菌群改善高尿酸血症小鼠肠屏障的完整性及尿酸转运蛋白的表达

摘要：高尿酸血症（HUA）是一种全球流行的代谢性疾病，其特征是尿酸（UA）的产生和排泄不平衡。在这项研究中发现，齐墩果酸（OA），一种天然的五环三萜，有效地减少了C57BL/6J小鼠的HUA和相关的肾损伤。12周的OA干预显著且剂量依赖性地降低了血清和尿液中的UA和肌酐水平，同时抑制了HUA小鼠的肝脏黄嘌呤氧化酶活性。机理分析表明，OA调节肾脏和小肠中包括ABCG2、GLUT9和URAT1在内的尿酸转运蛋白的表达。此外，OA恢复了HUA小鼠的肠道菌群平衡，增加了短链脂肪酸的产生，并增强了HUA小鼠肠道紧密连接蛋白的表达，从而改善了HUA小鼠的肠道屏障完整性。因此，使用粪便微生物群移植（FMT）来说明肠道微生物群在OA缓解小鼠HUA中的主要中介作用。与未处理的HUA小鼠相比，接种OA处理的HUA大鼠的血液和尿液UA水平显著降低，肾脏损伤减少，肠道菌群平衡改善（P < 0.05）。此外，FMT使受体小鼠的尿酸转运蛋白表达正常化，并加强肠道紧密连接。这些研究强调OA主要通过调节肠道微生物群、调节尿酸转运蛋白表达和加强肠道屏障完整性来缓解HUA，为其在管理HUA及相关并发症方面的预防潜力提供了新的见解。

结论：总之，本研究证明，OA（一种天然的生物活性物质）作为HUA的辅助干预手段具有显著潜力。OA不仅能够降低UA水平，还能缓解HUA相关表型，如HUA小鼠的肾脏损伤和肠道屏障完整性受损。OA缓解HUA的机制涉及对肾和肠道尿酸转运蛋白的调节，包括ABCG2、GLUT9和URAT1，这些转运蛋白维持UA的体内平衡。此外，OA干预改善了肠道微生物群的多样性和丰富度，恢复了肠道微生物群的平衡，并增强了SCFAs的产生，SCFAs对于维持肠道健康至关重要。OA对肠道微生物群的调节在缓解HUA小鼠的肠道损伤、改善肠道屏障和减少全身性炎症中起着关键作用。未来，可以使用无菌小鼠来确定微生物群的主导作用，并进一步鉴定具有缓解HUA潜力的特定益生菌。总体而言，本研究为OA作为HUA及相关代谢紊乱干预剂的可能性提供了新的见解。

Reference:

Zhang T T, Liu S Y, Liu S L, et al. Oleanolic acid alleviates hyperuricemia via gut microbiota control the integrity of gut barrier and the expressions of urate transporter in mice[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2025, 73(10): 5899-5914. DOI:10.1021/acs.jafc.4c09270.

齐墩果酸激活JNK-Sp1-DJ-1轴以促进多巴胺能神经元中线粒体自噬介导的神经保护作用用于帕金森病的干预

摘要：帕金森病（PD）是一种以线粒体功能障碍和氧化应激为特征的常见神经退行性疾病。齐墩果酸是一种天然的肝脏保护化合物，在PD干预中显示出不确定的效果。本研究使用1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的细胞模型和1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠PD模型，研究了齐墩果酸的神经保护作用及其潜在机制。在体外，齐墩果酸通过减少线粒体功能障碍和PD细胞中活性氧的积累，表现出多巴胺能神经保护作用。它上调了噬丝蛋白DJ-1，增强了通过噬丝作用将受损线粒体锁定到自噬细胞中。DJ-1的敲除减弱了齐墩果酸的神经保护作用，证实了DJ-1在齐墩果酸作用中的作用。在体内，对MPTP诱导的PD小鼠进行齐墩果酸预处理可以预防PD样运动症状，减少黑质中的神经元死亡，并减轻纹状体神经退行性变。齐墩果酸后处理不仅减少了这些影响，还增加了黑质和纹状体中的Bcl-2和DJ-1水平。在体外，烯丙醇酸激活JNK进行Sp1上调和核易位，从而诱导DJ-1的表达。计算模型预测，烯丙醇酸可能与JNK相互作用，这表明这种结合可能是JNK-Sp1-DJ-1轴激活以进行噬丝体驱动的神经保护所必需的。这些结果突显了齐墩果酸作为干预剂通过JNK-Sp1-DJ-1途径在帕金森病预防和干预中的潜力。需要进一步的研究来验证其有效性。

结论：研究证明齐墩果酸通过减轻线粒体功能障碍、减少活性氧和促进线粒体自噬，在实验性帕金森病模型中表现出显著的神经保护作用。这些作用针对了帕金森病进展的关键病理机制。在预处理和后处理范式中，齐墩果酸均能有效预防或改善帕金森病运动症状，并减少动物模型中的多巴胺能神经元死亡。此外，后处理齐墩果酸导致Bcl-2和DJ-1的上调，这对于黑质和纹状体的细胞存活和线粒体自噬至关重要。此外，齐墩果酸激活JNK-Sp1途径并增强DJ-1表达以促进线粒体自噬，这突显了其促进神经元存活的多重作用机制。这些发现表明齐墩果酸可以缓解帕金森病症状，并针对该疾病潜在的病理生理机制。

Reference:

Yang H B, Lee C H, Nhung N T, et al. Oleanolic acid activates the JNK-Sp1-DJ-1 axis to promote mitophagy-mediated neuroprotection in dopaminergic neurons for Parkinson’s disease treatment[J]. Archives of Pharmacal Research, 2025, 48(6): 528-548. DOI:10.1007/s12272-025-01550-4.

齐墩果酸通过靶向HSP90β-ODC1通路介导的多胺合成重塑Th17细胞缓解溃疡性结肠炎

摘要：背景：溃疡性结肠炎（UC）是肠梗阻性肠病（IBD）的一个亚型，其特征是结肠和直肠的慢性梗阻。其发病机制与粘膜免疫应答失调和肠道屏障功能障碍密切相关。虽然齐墩果酸（OA）是一种天然五环三萜类化合物，显示出干预UC的潜力，但其精确的分子靶点和潜在机制仍知之甚少。

目的：本研究旨在研究OA在硫酸右旋糖酐钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎中的干预效果和分子机制，特别关注肠道Th17细胞的调节和多胺生物合成。

方法：在小鼠中建立DSS诱导的结肠炎模型，并用OA干预。通过DAI评分、组织病理学和屏障完整性分析评估干预效果。通过流式细胞术和基因表达谱对肠道Th17细胞亚群进行表征。通过蛋白质印迹和靶向代谢物检测评估多胺生物合成。使用生物信息学和AAV介导的过表达模型来探索HSP90β-ODC1通路在OA介导的Th17重塑中的作用。应用SPR和Lip-MS评估HSP 90β作为OA靶点的可能性。在体外，从小鼠脾脏分离幼稚（CD 44-CD 62L+）T细胞，并诱导分化为致病的/非致病的Th17亚群，以验证OA对Th17分化和多胺生物合成的影响。

结果：OA干预显著改善DSS诱导的结肠炎，表现为体重、疾病活动指数、结肠长度和组织病理学的改善。OA还恢复了被破坏的化学和上皮屏障。从机制上讲，OA通过抑制其致病性状和增强抗感染表型来重塑肠道Th17细胞亚群。这种效应是通过抑制Th17细胞中与多胺合成相关的通路来介导的。值得注意的是，生物信息学和药理学分析确定HSP90β-ODC1轴是OA下调的关键途径。体外和体内过表达HSP 90β部分逆转了OA对Th17细胞亚型和多胺生物合成的调节作用。

结论：本研究表明，OA通过重塑肠道Th17亚群和通过抑制多胺合成恢复黏膜免疫平衡来减轻DSS诱导的结肠炎，HSP90β-ODC1途径是一个关键的介导因子。这些研究结果支持OA作为一种有前途的干预剂，用于UC的粘膜免疫调节和肠道屏障保护。

结论：数据表明，OA通过靶向HSP90β来减少ODC1介导的多胺合成，从而重塑肠道Th17细胞表型—特别是通过抑制致病性Th17亚群并促进非致病性Th17亚群，从而缓解了DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎。此外，上调HSP90β的表达会逆转OA的保护作用。这些发现阐明了OA作用背后的免疫调节机制，并表明它可能作为一种天然化合物用于UC黏膜炎症的干预。

Reference:

Yuan Y Y, Tian Y S, Zhao Z Q, et al. Oleanolic acid alleviates ulcerative colitis by remodeling Th17 cells via targeting HSP90β-ODC1 pathway-mediated polyamine synthesis[J]. Phytomedicine, 2025, 148: 157441.DOI:10.1016/j.phymed.2025.157441.

翻译/撰写：罗敬（实习）

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片来源：图虫创意

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