胰腺癌mRNA疫苗早期试验显奇效，持久保护力惊人

唐娜·古斯塔夫森倒时差比平时更费劲，这趟从佛罗里达到澳大利亚的22小时旅程让她格外疲惫。旅行两天后，她的皮肤发黄，跟得了黄疸似的。

现年72岁、居住在佛罗里达州德尔雷比奇的古斯塔夫森去了急诊室输液，以为自己脱水了。让人难以置信的是，澳大利亚医生却告诉她，她患上了胰腺癌。

“他们对此非常坚定，”古斯塔夫森说。“这绝对是胰腺癌。”

她和丈夫埃德乘坐下一班飞机回家。九天后，古斯塔夫森接受了手术，切除了胰腺上的二期癌症。在她本应开始化疗的前一天，医生告诉她一项临床试验，探索使用个性化信使RNA疫苗治疗癌症。那是2020年2月——在mRNA新冠疫苗成为全球最热门商品前几个月。不久之后，古斯塔夫森成为第一个接受胰腺癌mRNA疫苗的人。

“这还用说吗，想都不用想，”古斯塔夫森谈到加入试验时说。“我知道自己胜算不大。”

被诊断为胰腺癌的患者中，只有不到13%的人活过五年，使其成为最致命的癌症之一。胰腺癌没有常规筛查手段，如结肠镜或乳房X光检查，症状通常直到疾病晚期才会出现。一旦发现，治疗选择很少。只有约20%的病例可以手术，这是目前加入胰腺癌疫苗试验的必要条件。

这些疫苗是一种所谓的免疫疗法，利用人体免疫系统对抗癌细胞。其目标并非消除已有的肿瘤，而是清除残留的、未被发现的癌细胞，以及之后在它们引发复发前形成的任何新细胞。

患者还是得手术切除肿瘤。之后，mRNA疫苗会利用从他们自己肿瘤细胞里提取的遗传物质，为每个人量身定制。在临床试验中，接种疫苗后，患者还接受了化疗，这是可切除胰腺癌的常规术后治疗。

纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心奥拉扬癌症疫苗中心主任维诺德·巴拉钱德兰博士表示，传统的免疫疗法可能非常有效，但仅对约20%的癌症有效，导致大多数癌症没有免疫治疗手段。他正负责古斯塔夫森参加的那个试验。

胰腺癌是这些难以治疗的癌症的典型代表，巴拉钱德兰说，专家们一直觉得胰腺癌患者无法产生针对肿瘤的免疫反应。但在接种了九剂个性化疫苗后，古斯塔夫森是这项16人一期试验里做到这点的8人之一，产生了一支名为T细胞的免疫细胞大军，寻找并摧毁肿瘤细胞。

“这是最难产生任何免疫反应的癌症之一，更别说这么强烈的了，”巴拉钱德兰说。

去年，巴拉钱德兰团队公布了第一阶段临床试验的结果。当时，他说，这些患者加入试验前都处于疾病早期，但只追踪了三年多，还不清楚免疫反应能否持久并让患者活得更长。试验六年随访期间收集的新数据显示，效果可能是持续的。这些发现将于周一在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会年会上公布。

治疗六年后，古斯塔夫森和其他六名对治疗有反应的人还活着，八名没反应的人中有两个也活到了现在。有反应的人中有两个癌症复发了，其中一人已经去世；古斯塔夫森的癌症没有复发。

没参与这项试验的达纳-法伯癌症研究所医生威廉·弗里德-帕斯特博士说：“最重要的发现是，对疫苗有免疫反应的人比没反应的人活得更久。”不过他也提醒说，这些结果只来自一小群患者，还需要更多研究。

巴拉钱德兰已启动该疫苗更大规模的第二阶段临床试验。他和团队也在深入研究免疫系统中到底发生了什么。

他们的最新发现详细介绍了两种重要的T细胞如何协同工作，形成持久的免疫反应，这对长期生存至关重要。早期，团队观察到对疫苗有反应的人体内产生了一种叫做“杀伤性T细胞”的免疫细胞——这些细胞就是攻击癌细胞的。后续研究发现，疫苗似乎也诱发了“辅助性T细胞”，这些细胞可能增强了杀伤性T细胞的寿命。

“我们觉得，要想获得最佳的癌症疫苗反应，这两样都得做，”巴拉钱德兰说。

转变研究方向

早期研究用mRNA疫苗治疗晚期癌症患者，但结果令人失望，“所以我们觉得没啥能管用的疫苗，”美国癌症研究协会候任主席、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心主任罗伯特·冯德海德博士说。

事实上，像这项1期临床试验这样的新研究表明，免疫疗法可能对没那么晚期的癌症有效。

“直到我们转变了想法，才开始发现疫苗对某些患者有效，”未参与该试验的冯德海德说。“现在我们开始搞懂这些疫苗的作用机理，也许能回过头来看看，怎么让它们对晚期癌症患者也管用。”

他提醒说，这些结果很有前景，但尚处于早期阶段。冯德海德表示：“总有一小部分胰腺癌患者能活过五年——评估任何新疗法时，这点都得放在心上。”

“可能另有潜在原因，导致某些患者产生免疫反应，而这可能正是他们存活的原因，”弗里德-帕斯特说。

尽管如此，弗里德-帕斯特和冯德海德都认为，早期结果表明，至少部分胰腺癌患者能对免疫疗法做出反应，这是该领域的一个重要进展。另一个团队正在开发一种现成的疫苗，靶向一种名为KRAS的蛋白质——该蛋白质存在于多达90%的胰腺癌中。在一项小型早期试验中，约85%的参与者对这种蛋白质产生了免疫反应。

冯德海德表示，多种免疫疗法备受欢迎。

“一旦我们有了自认为有效的手段，癌细胞就会找到绕开它的办法，解决方案就是用多种武器来对付它，”他说。