洛拉替尼高效突破ALK融合罕见亚型晚期NSCLC诊疗难题

引言

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动靶点，临床发生率约5%[1]。随着二代测序（NGS）技术的广泛应用，目前已报道的ALK融合亚型超过90种。针对ALK阳性晚期NSCLC患者的临床研究表明，不同亚型患者的无进展生存期可能存在差异[2]。更重要的是，与经典的EML4-ALK不同，KIF5B-ALK、STRN-ALK、IGR-ALK等ALK融合罕见亚型的疗效仍缺乏大规模临床研究数据验证。

针对以上背景，本文特此整理3例ALK罕见融合亚型晚期NSCLC的完整诊疗过程，结合真实世界疗效数据与治疗决策逻辑，为这类患者的规范化诊疗提供参考。

罕见亚型，脑护先行：KIF5B-ALK罕见融合，基线无脑转移，一线洛拉替尼持续缓解达两年，有望走向临床治愈

一般信息

患者女性，65岁。2006年曾因“肺腺癌“行右上肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术，术后行化疗（具体方案不详）。2024年无明显诱因出现持续声音嘶哑，反复查因未果，进一步行PET-CT检查提示纵隔淋巴结高代谢，考虑肿瘤复发。

诊断

肺腺癌术后复发伴纵隔淋巴结转移（rT0N3M0 IIIB期）；KIF5B-ALK基因融合阳性（突变Ct值为17.40）。

诊疗经过

一线治疗：经MDT 讨论，先行化疗（培美曲塞600mg ivgtt d1 + 顺铂40mg ivgtt d1、30mg ivgtt d2-3，q3w）联合局部放疗（GTVLn剂量：60Gy/30f）。6月28日启用一线洛拉替尼100mg QD口服治疗。2024年9月12日复查胸部CT：纵隔转移淋巴结较前明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。

图1. 治疗前（左）后（右）胸部CT

后续多次随访，复查胸部CT均显示病灶持续缩小，治疗2年未发生颅内疾病进展。

图2. 随访胸部CT

安全性方面，服药1个月后出现1级高胆固醇血症，予瑞舒伐他汀10mg QD口服，血脂控制平稳，全程无其他不良反应。

图3. 血脂波动情况

专家点评

专家简介：周 杰 教授

四川省肿瘤医院

博士，博士后，副主任医师，研究员，硕士研究生导师

四川省学术技术带头人后备人选

四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才

中华医学会放射肿瘤治疗学分会Flash学组 委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会鼻咽癌学组 委员

中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治学分会 委员

中国生物医学工程学会精准放疗技术分会 常务委员

西部放射治疗协会 理事

四川省国际医促会放射治疗与放射生物专委会 常务委员

四川省医师协会放射肿瘤治疗医师分会 委员

四川省国际医促会鼻咽癌专委会 委员

获四川省科技厅科技进步二等奖（排名第二）

主持国家及省部级项目六项，第一作者单篇最高影响因子18.1分

本例为罕见的KIF5B-ALK融合病例，一线选择三代ALK-TKI洛拉替尼治疗，取得了显著的全身控制与脑转移预防效果。

KIF5B-ALK融合仅占ALK融合的0.4%左右[3]。从现有病例报道来看，一、二代ALK-TKI对此类ALK融合罕见亚型的疗效较为有限，无进展生存期（PFS）大多不超过一年[4,5]，这提示临床对于KIF5B-ALK融合需优先选用更强效的靶向治疗药物。本例患者经PCR（ARMS法）明确证实为KIF5B-ALK融合，且Ct值低至17.4，ALK融合信号较强。鉴于该罕见融合亚型缺乏大样本前瞻性研究证据，MDT团队与患者及家属进行了充分沟通，说明了当前循证依据的局限性以及选择目前疗效最强的三代ALK-TKI洛拉替尼的考量，获得了患者及家属的充分认可。从机制上看，洛拉替尼凭借其独特的大环酰胺结构与ALK激酶域的强结合能力，在本病例所检出的KIF5B-ALK融合中展现了强效抑制活性。本病例在纵隔放疗后，以洛拉替尼作为一线全身治疗，用药后仅3个月即观察到转移淋巴结明显缩小，并呈现持续缩小态势：由2024年6月的23.18mm缩减至2026年4月的12.07mm，疾病稳定控制近2年，充分验证了洛拉替尼作为三代ALK-TKI对ALK融合罕见亚型的广谱与可靠抗肿瘤活性。

更重要的是，针对该例IIIB期（rT0N3M0）患者，治疗目标应放眼于长期高质量生存，除控制现有病灶外，积极预防脑转移亦是团队的重要考量。经MDT讨论后，采取同步放化疗后序贯靶向治疗的策略，一线即启用具有强效中枢穿透能力的三代ALK-TKI，以更早、更有效地阻断脑转移的发生，为患者争取最大无进展生存机会。本例患者基线无脑转移，一线使用洛拉替尼后已平稳达到2年，且未发生颅内进展。未来能否继续保持无进展生存？今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的CROWN研究7年随访数据给予了启示[6,7]，在基线无脑转移患者中，洛拉替尼7年无颅内进展率达96%。更重要的是，若患者治疗满2年仍无进展，其后续5年保持无进展的概率高达79%。这意味着患者平稳度过2年治疗期后，进入PFS平台期，有望实现长期生存，走向临床治愈。

安全性方面，患者仅出现1级高胆固醇血症，予瑞舒伐他汀对症治疗后，长期随访血脂稳定可控，无其他不良反应，展现出良好的安全性与治疗耐受性。CROWN研究长期随访数据显示[6]，洛拉替尼因治疗相关不良反应导致的永久停药率仅约5%，且均发生于治疗的前26个月内，为长期治疗奠定了坚实基础。

此外，本病例的治疗路径也为局部晚期ALK阳性晚期NSCLC的治疗策略带来关键启示：患者在系统治疗前接受了纵隔放疗，序贯洛拉替尼后实现了持久的疾病控制，提示放疗与强效三代TKI的联合，为局部控制和长期无复发生存提供双重保障，最大化患者高质量长生存。

多靶脑转，强效逆转：EGFR+/TP53共突变/ALK融合罕见亚型，二代ALK-TKI治疗失败脑部进展，洛拉替尼治疗1个月颅内病灶接近CR

一般信息

患者女性，50岁。因“胸痛20天”于2023年11月就诊，既往无基础疾病，无吸烟及饮酒史。

诊断

肺腺癌（cT4N1M1b ⅣA 期），EGFR 19Del，TP53共突变，STRN-ALK融合。

诊疗经过

一线治疗：2023年12月，一线启动阿美替尼110mg QD口服治疗。2024年11月27日复查胸部CT提示：右肺下叶前基底段结节较前增大，转移可能，综合考虑疾病进展（PD）。PFS约12个月。

图4. 随访CT

2024年12月3日复查颅脑增强MRI：颅内未见异常。

图5. 2024年12月3日颅脑MRI

二线治疗：2024年12月行二次肺穿刺活检及基因检测，新增STRN-ALK融合。 经多学科（MDT）讨论和与患者充分沟通，2024年12月20日开始予以口服阿美替尼（110mg QD）联合恩沙替尼（225mg QD)靶向治疗。2024年12月-2025年10月定期随访，肺部病灶维持稳定。2025年10月18日患者出现头痛、失眠症状，胸部增强CT：左肺下叶病灶范围较前略显增大。颅脑MRI提示右侧小脑、左侧半卵圆中心-额叶结节灶，考虑新发脑转移，综合考虑PD。

图6. 2025年10月18日颅脑MRI

三线治疗：2025年10月18日，经MDT讨论，将恩沙替尼更换为洛拉替尼100mg QD，阿美替尼加量至165mg QD（患者及家属拒绝颅内放疗）。2025年11月18日颅脑MRI显示左侧半卵圆中心转移灶明显缩小；2026年3月颅脑MRI显示右侧小脑半球病灶强化程度较前减低（PR），原左侧半卵圆中心转移灶完全消失（完全缓解，CR）；2026年3月2日胸部CT：对比2025年10月18日影像，左肺下叶病灶范围较前减小。

图7. 随访颅脑MRI

图8. 随访胸部CT

不良反应方面，服药1月后出现3级高脂血症，予瑞舒伐他汀治疗后恢复至2级；2月后出现轻度记忆力减退、头晕，未影响正常生活；3月后出现周围神经病变，予甲钴胺+普瑞巴林治疗后好转；患者恩沙替尼治疗期间长期严重便秘，服用洛拉替尼1个月后便秘完全改善。

专家点评

专家简介：李文娟 教授

硕士研究生，副主任医师，毕业于重庆医科大学，2014年至今工作于成都市第五人民医院呼吸与危重症学科。学科组长。擅长慢阻肺、支气管哮喘、慢性咳嗽、呼吸过敏性疾病、肺癌等常见病诊治。在过敏性鼻炎、过敏性哮喘、变应原特异性免疫治疗（脱敏治疗）、重度哮喘生物靶向治疗中有丰富的临床经验。

四川省老年学会会员

四川省女医师协会会员

四川省老年学学会-呼吸慢病专业委员会委员

四川省中医药学会-呼吸慢病委员会委员

四川省高新医学会变态反应专委会委员

四川省医学科技创新研究会-肺癌临床研究专业委员会委员

成都预防医学会-呼吸健康促进专业委员会委员

成都市抗癌协会-呼吸肺癌精准治疗专业委员会委员

发表多篇学术论文。

本例患者在EGFR-TKI治疗进展后，通过二次基因检测发现为STRN-ALK罕见融合亚型，这为后续更换治疗方案提供了决定性依据。这充分说明对于EGFR-TKI耐药患者，及时的再次活检和基因检测是实现全程精准治疗的前提。

回顾本病例的诊疗历程，患者基线并无脑转移，在一线EGFR-TKI治疗后首次PD时，仅为肺部病灶进展，且明确检出ALK融合。ALK阳性晚期NSCLC本身具有极高的脑转移风险。既往研究显示，约30%的患者初诊即存在脑转移，超过50%的患者在治疗期间会发生脑转移，而脑转移是导致约50%肺癌患者死亡的直接原因[8,9]。本例患者接受恩沙替尼联合治疗仅10个月即出现颅内进展，暴露出二代ALK-TKI在脑转移预防与控制上的客观局限性[10-15]：分子量大、亲脂性低，血脑屏障（BBB）穿透性差；且其长链结构难以完全进入ATP结合口袋。“难穿越、弱结合、易耐药”三重局限导致二代ALK-TKI难以担当预防和控制脑转移的重任。

鉴于此，对于此类高风险患者，尽早启用具备强效中枢穿透能力的洛拉替尼，是预防脑转移、改善远期预后的关键策略。洛拉替尼作为三代ALK-TKI，在药物结构上进行了优化[11,13-14,16-20]：其具有高脂溶性和较小分子量，且P-gp和BCRP介导的药物外排作用小，能够高效穿透BBB，进而在颅内实现充分药物暴露，并维持有效血药浓度。同时，其大环紧凑结构几乎完全进入ATP口袋中心，结合力更强；此外，其大环紧凑结构受空间位阻影响小，抗ALK突变谱更广。凭借“易穿越、强结合、广覆盖”三重优势，本病例换用洛拉替尼仅1个月，左侧半卵圆中心转移灶即完全消失，右侧小脑病灶显著缩小，充分展现了其对颅内病灶的强效逆转作用。既往研究显示，在二代ALK-TKI经治的脑部寡进展患者中，洛拉替尼治疗后颅内客观缓解率（ORR）达66.7%，颅内PFS达24.6个月，有望延迟甚至避免脑部放疗，更好地保障患者神经认知功能与长期生活质量[21,22]。更重要的是，从预防脑转移的角度，CROWN研究7年随访数据显示，ITT人群中洛拉替尼7年颅内无进展率达92%，这一数据提示，若在首次检出ALK融合时即启用洛拉替尼，有望从源头阻断脑转移的发生，避免后续颅内进展对患者身心带来的双重打击，为其争取持久的生存获益。

在双靶治疗的安全性管理方面，本病例也提供了宝贵的临床经验。洛拉替尼联合加量阿美替尼的治疗方案整体耐受性良好，高脂血症作为洛拉替尼最常见的不良反应，通过及时启动他汀类药物治疗能够有效控制；本例患者的轻度中枢神经系统（CNS）不良反应反应和周围神经病变均为1-2级，经对症处理后不影响正常生活。值得注意的是，换用洛拉替尼后，患者因恩沙替尼导致的严重便秘完全缓解，在保证疗效的同时有望改善患者生活质量。

此外，由于STRN-ALK属于ALK融合罕见亚型，缺乏大型临床研究数据支持，治疗前的医患共策与风险告知尤为重要。本病例中，通过医患充分沟通，最终选择洛拉替尼靶向治疗并获得了显著的颅内获益，这体现了医患共同决策在罕见病例中的重要作用，也提示临床在面对复杂病例时，在充分尊重患者意愿的基础上，结合循证证据制定个体化治疗方案的重要性。

罕见融合，脑转挽救：IGR-ALK融合多线免疫治疗失败，洛拉替尼治疗2天即缓解颅脑疼痛，后线PFS长达1.5年

一般信息

患者女性，51岁。因“肺癌综合治疗4年余”于2023年11月就诊，2019年9月曾行颅脑肿块切除术，无吸烟及饮酒史。

诊断

左肺腺癌 cT2aN3M1c IVB期，伴颅内、双肺、全身多发骨、肝脏、胰腺、双侧肾上腺、前腹壁广泛转移；IGR-ALK融合。

诊疗经过

一线治疗：外院一线予帕博利珠单抗+培美曲塞化疗→帕博利珠单抗维持治疗，最佳疗效达PR，期间行脑转移瘤、右肾上腺转移瘤放疗。2023年1月-10月予帕博利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，最佳疗效疾病稳定（SD）。2023年10月复查CT提示新发肾脏转移，考虑PD。

二线治疗：

既往基因检测报告显示IGR（upstream ARHGEF33）-ALK融合，此罕见融合类型，未有任何个案报道提示ALK-TKI的疗效。经MDT讨论，2023年11月予舒格利单抗240mg联合培美曲塞740mg化疗3周期，2周期后疗效评估SD，第3周期治疗期间出现肝功能损伤，予护肝治疗后缓解。后予培美曲塞740mg化疗1周期，期间再次出现肝功能损伤，予激素冲击+护肝治疗后恢复正常。2024年2月复查CT提示PD。

图9. 随访胸部CT

三线治疗：经MDT团队会诊与患者家属沟通，暂不考虑手术。2024年2月血液基因检测再次明确IGR（upstream ARHGEF33）-ALK融合，经充分告知患者获益及风险，三线启动洛拉替尼100mg QD口服治疗。用药后第2天患者疼痛、压迫感即明显缓解，用药半月时患者出现幻觉、幻听、近期记忆减退等CNS不良反应，用药频次调整为隔天一次，症状随即缓解。为保障最佳颅内疗效，恢复洛拉替尼100mg/天，CNS AE没再发生。随访CT提示，减量期间病灶持续稳定退缩。

图10. 随访胸部CT

2024年9月、10月复查头颅影像提示左侧小脑、枕叶占位性病变。患者于2024年10月21日行显微镜下幕上深部病变切除术，术后病理回报：（颅内）胶质细胞增生，区域钙化。结合免疫组化及既往放疗史，最终确诊为放射性脑坏死。术后予以对症治疗，患者恢复良好。

图11. 随访颅脑MR

2025年7月、8月最新随访：胸腹部CT提示肺部病灶稳定，肾上腺转移瘤大致同前；头颅MR提示脑内多发转移瘤部分较前增大、部分较前缩小。患者治疗期间仅通过剂量调整即有效管理CNS 不良反应，全程血脂等其余实验室指标无明显异常，生活质量维持良好。

图12. 随访胸腹部CT

图13. 随访颅脑MR

专家点评

专家简介：江 舟 教授

湖南省肿瘤医院胸内一科主治医师 肿瘤学博士

CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部肿瘤内科学组 秘书

湖南省老年医学会肿瘤研究与转化分会 委员

湖南省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会 秘书

湖南省国际医促会肿瘤分子靶向与免疫治疗专委会 委员

湖南省国际医促会肺癌专委会 委员

中国初级卫生保健基金会肺癌脑转移委员会 委员

第一或共一作者发表SCI论文8篇（TOP期刊2篇，累计IF＞130）

主持省市级自然科学基金两项，参与国自然重点及面上项目5项

本病例为IGR（upstream ARHGEF33）-ALK融合的尝试性挽救案例，补充了洛拉替尼在真实世界中对罕见融合类型的卓越疗效，也展现了进展后再次基因检测、明确免疫治疗失败后靶向治疗时机的重要性，最大程度为患者争取治疗机会。

IGR（upstream ARHGEF33）-ALK，断点位于ARHGEF33基因前面的非编码区域，因此真正参与融合的是基因间区，而不是ARHGEF33的外显子。迄今为止，未有个案报道ALK TKI的疗效[23]。尽管结构特殊，但洛拉替尼凭借其大环结构与ALK激酶域的强结合能力，仍展现出强效的抑制作用。本病例患者经多线免疫化疗进展后，换用洛拉替尼仅2天，疼痛、压迫感即明显缓解，随后病灶持续退缩，且在剂量减半后仍保持抗肿瘤活性，充分验证了洛拉替尼对ALK融合罕见亚型的可靠疗效。

此外，本病例的CNS不良反应也是临床关注点之一。洛拉替尼治疗相关的CNS不良反应86%为1-2级，及早发现， 通过对症治疗及剂量调整后，大多数的CNS AE可逆转。患者用药半月后出现幻觉、幻听、近期记忆减退等症状，及时将剂量从100mg每日一次调整为隔日100 mg后，症状完全缓解，肿瘤仍持续退缩，后续患者恢复洛拉替尼100mg/天，这种根据患者情况进行个体化剂量调整的策略，为临床用药管理提供了极大信心。

本病例也为临床提供了重要启示，在缺乏ALK TKI对IGR（upstream ARHGEF33）-ALK融合的疗效证据背景下，患者多线化免治疗失败后才启动洛拉替尼挽救治疗，仍然取得了1.5年的持续疾病控制。CROWN研究7年随访数据显示[6,7]，洛拉替尼一线治疗的中位PFS仍未达到，7年PFS率高达55%，即使在基线脑转移的患者中，7年无颅内进展率仍高达83%。这些数据提示，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，即使为融合罕见亚型，尽早启用洛拉替尼，或可避免疾病反复进展，获得更好的疾病控制和更优的长期生存。

总结

本文报道的三个特殊案例，为ALK融合罕见亚型晚期NSCLC的全程规范化诊疗提供了重要启示。结合最新循证医学证据与临床实践，有以下几方面核心经验值得探讨：

第一，深化ALK融合罕见亚型认知，贯彻全面基因检测。非经典ALK融合约占所有ALK阳性晚期NSCLC的15%，随着NGS技术的普及，目前已报道的ALK融合罕见亚型超过90种，且不同亚型患者的无进展生存期可能存在差异[3]。因此，对于靶向治疗耐药或免疫化疗效果不佳的患者，应及时通过组织或液体活检进行二次全面检测，以明确罕见融合或旁路激活机制，避免因漏诊耽误治疗时机。

第二，重视ALK高侵袭性特征，强化脑转移的全程预防与治疗。脑转移是ALK阳性晚期NSCLC疾病进展和死亡的重要原因，而对于ALK融合罕见亚型以及EGFR/ALK双驱动基因突变等患者人群，更需将CNS保护置于战略高度。洛拉替尼在颅内病灶控制及脑转移预防中展现出显著优势，及时应用洛拉替尼是预防脑转移、改善预后的关键策略。

第三，关注长期生存“平台期”，树立“慢病化”管理信心。晚期实体瘤的长期疾病控制是靶向治疗的终极目标。CROWN研究7年随访数据表明，接受洛拉替尼治疗的患者一旦平稳度过前2年的关键治疗阶段，将近80%的患者能达到7年无进展生存，ALK阳性晚期NSCLC正逐步转变为一种可长期管理的慢性疾病，部分患者有望迈向“临床治愈”。

第四，优化安全性管理，践行医患共同决策。在长期靶向治疗中，不良反应管理直接关系到患者的依从性与生活质量。此外，在面对缺乏高级别证据的ALK融合罕见亚型病例时，医患共策尤为重要。临床医生需充分向患者及家属告知罕见融合可能带来的疗效不确定性，客观解释疗效差异可能源于肿瘤自身基因状态，同时传递AE可管可控及长期生存的科学预期，从而建立良好的医患信任，保障治疗方案的顺利推进。

综上所述，随着基因检测技术的迭代与新一代靶向药物的临床应用，ALK融合罕见亚型晚期NSCLC的诊疗边界正在不断拓展。在充分评估患者基因状态、疾病特征及个体化需求的基础上，制定科学、规范的靶向治疗与全程管理策略，将有助于最大化患者的生存获益与生活质量。