河北
2006年，科学家首次发现可用特定因子将皮肤细胞“重编程”为诱导多能干细胞（iPSC）。通俗来说，这相当于让一个已经“毕业上岗”的皮肤细胞重新回到具有多种发育潜能的“起点状态”。细胞在重编程过程中具有可塑性，此时加入不同的小分子药物和蛋白类生长因子，就可能把它引向不同的干细胞状态。
但长期以来，这种研究高度依赖个人的经验判断和反复试错。“诱导干细胞命运转换，我们面对的是一个极其复杂的组合优化问题。”阿里巴巴达摩院资深算法专家顾斐解释道，“这项研究涉及25种谱系调控因子，包括17种小分子药物和8种蛋白类生长因子。理论上，它们可以形成近400万种不同组合。如果都靠传统方式逐一实验验证，可能需要数十年时间，成本高，成功率也很低。”
为此，西湖大学与达摩院针对干细胞重编程构建了大规模组合扰动数据集，并开发出预测干细胞命运的AI模型“归元”。该模型采用双模态编码策略：一方面通过分子结构表征编码小分子药物，另一方面通过蛋白语言模型编码生长因子和细胞因子等生物大分子，将二者统一投射到同一个高维表征空间中，从而预测不同组合对细胞命运的影响。
更重要的是，归元并非简单的“黑盒”模型。研究团队在模型中加入了可解释性模块，使其预测结果与已知的生物学信号通路建立联系。换句话说，AI不仅可以告诉研究人员“哪个组合更可能有效”，还可以帮助解释“为什么有效”。
最终，归元模型完成了对近400万种潜在组合的模拟预测。研究团队根据模型推荐的最优方案进行实验验证，成功获得了高质量的下胚层样干细胞。在天然胚胎中，下胚层细胞通常只出现在受精后第5至7天左右，参与营养支持、发育信号传导、胚胎着床以及早期卵黄囊形成。由于这一阶段“一闪而过”，研究人员很难系统研究它们的形成机制和功能。
而团队此次培育出的下胚层样干细胞质量优于此前已报道的同类成果，在分子特征上与天然下胚层细胞高度相似，稳定表达关键多能性因子。在体外持续传代50代后，它们仍保持干细胞功能特性，有望为后续应用提供可靠的细胞来源。
西湖大学研究员刘晓东表示，该成果将助力理解人类早期胚胎发育，也有望推动体外造血、类胚胎构建和细胞治疗研究：“下胚层细胞在早期胚胎发育中发挥关键作用，其异常可能与反复流产、胚胎着床失败等问题密切相关。过去，这类细胞在体外很难长期稳定培养。现在，我们借助AI找到了更优的细胞命运调控方案，为研究人员提供可扩增、可研究的材料。”
目前，研究团队已经将归元模型用于其他细胞命运调控任务中，包括制备帕金森病细胞治疗管线项目所需的多巴胺神经元前体细胞，以及其他类型的功能细胞，并帮助优化生产工艺。通过将AI模型、大规模扰动实验和干细胞生物学结合，西湖大学与达摩院为复杂细胞命运调控提供了一种新的研究范式。
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