Angew ChemInt Edit｜席真/李世博：酯酶响应磷酸三酯dCDN前药，攻克 STING 激动剂全身给药瓶颈，实现高效抗肿瘤免疫

STING 通路是连接天然免疫与适应性免疫的核心枢纽，其激动剂在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力，但极性过强、膜透性差、代谢不稳定、全身给药易引发细胞因子风暴等瓶颈，长期制约临床转化。多数 STING 激动剂尤其是环状二核苷酸（CDN）类STING 激动剂仍局限于瘤内局部注射，无法用于转移性实体瘤的全身性治疗，极大限制临床应用场景。

近日，南开大学席真教授团队与天津师大李世博在Angewandte Chemie International Edition发表题为Chemically regulated STING-activating prodrugs of deoxyribose cyclic dinucleotides elicit robust immune activation and durable antitumor immunity的研究文章。研究团队开发了一类全新的炔基修饰、酯酶响应型脱氧环二核苷酸（dCDN）磷酸三酯前药，完成三种磷手性非对映异构体的完整分离与系统性体内外构效对比，证实磷手性是决定分子递送、稳定性与 STING 激活能力的关键调控因子，阐明不同 Rp/Sp 手性组合对前药递送以及长效 STING 激活的精细调控规律，并锁定 (Rp,Rp) 构型为最优活性先导分子。该手性前药成功实现 STING 激动剂的静脉给药与强效抗肿瘤免疫，为可全身系统治疗的新一代 STING 激动剂开辟成熟化学路径，为 STING 激动剂的临床转化提供全新分子与递送解决方案。

一、分子理性设计：精准修饰破解 STING 激动剂成药核心难题

研究团队聚焦环状二核苷酸（CDN）类 STING 激动剂的成药短板，提出四重优化逻辑：(1) 磷酸三酯前药化改造：将高极性磷酸二酯基修饰为酯酶敏感型磷酸三酯，屏蔽磷酸负电荷，大幅提升脂溶性与细胞摄取，同时避免循环中提前激活。磷酸三酯键可被肿瘤高表达酯酶特异性剪切，在肿瘤细胞内精准释放活性母药，降低全身免疫激活风险；(2) 脱氧核糖骨架替换核糖：去除核糖的2′-羟基，消除 ENPP1、核酸酶识别位点，显著提升分子抗降解能力，从而大幅提升分子循环稳定性，延长半衰期；(3) 炔基官能化锚定：引入炔基作为稳定化与靶向增强基团，同时提升分子代谢稳定性，为后续偶联与靶向递送预留化学位点和修饰空间；(4) 手性差异化设计：磷酸三酯存在 Rp/Sp 磷手性，系统性分离 (Rp,Rp)、(Rp,Sp)、(Sp,Sp) 三种非对映异构体，证实磷手性是决定细胞摄取、降解抗性、STING 激活能力的全新关键构效变量。整套分子改造策略从理化性质、酶稳定性、肿瘤选择性、立体构效四个维度同步优化，打破传统 CDN“仅能瘤内注射、全身给药疗效微弱、毒副作用突出”的临床瓶颈。

二、体外细胞层面：磷手性决定 STING 激活强度与动力学

体外细胞水平清晰建立手性构型与免疫激活梯度。在 THP1 报告细胞模型中，先导分子 (Rp,Rp)-10 的 IFN-β 诱导 EC₅₀低至 1.7 nM，相较临床候选 ADU-S100（EC₅₀ = 7.2 μM）活性提升超 4000 倍。从激活时序来看，而 (Rp,Rp)-10 处理 4 h 即可触发强烈 STING 信号，展现出强效的激活脉冲，且 96 h 仍维持高水平干扰素分泌，兼具起效快、作用持久双重优势。

二、瘤内局部给药：低剂量实现全部小鼠肿瘤完全缓解，诱导长效抗肿瘤免疫记忆

以 CT26 结直肠癌同源小鼠模型开展局部给药药效评价，给药剂量仅 0.5 mg/kg。实验结果显示，诺华的ADU-S100 仅 40% 小鼠实现肿瘤完全消退，而三种手性前药处理组全部达到 100% 肿瘤完全缓解，小鼠生存期显著延长，全程体重平稳无明显毒副作用。机制层面，前药(Rp,Rp)-10 处理组肿瘤内抗肿瘤 M1 型巨噬细胞占比由 40% 提升至 70%，CD8⁺T 细胞大量浸润，颗粒酶 B 表达表达显著上调，同时诱发肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），全面重编程抑制性肿瘤微环境。更关键的是，90 天后对治愈小鼠再次接种同源 CT26 肿瘤，(Rp,Rp)-10 组 100% 抵抗肿瘤复发，成功建立持久、肿瘤特异性适应性免疫记忆。

三、静脉全身给药：突破传统 CDN 全身给药疗效微弱、毒副作用突出等瓶颈

针对临床痛点——多数 CDN 仅能瘤内注射、静脉给药疗效极差，开展静脉（i.v.）给药药效评价。1 mg/kg给药剂量下，可显著抑制肿瘤生长，(Rp,Rp)-10 的CR 高达 90%，而诺华的ADU-S100仅10% 完全缓解。安全性评价显示，小鼠全程体重稳步上升，脏器 H&E 染色、血液生化无异常，证明前药全身给药安全窗口宽，无严重全身炎症副作用，具有良好的安全性。传统 STING 激动剂因高极性、循环降解问题无法用于全身给药，本手性前药凭借磷酸三酯屏蔽与脱氧骨架稳定双重优势，实现静脉给药高效抑瘤，为转移性肿瘤免疫治疗提供全新可行方案。

四、黑色素瘤模型验证：手性前药广谱抗肿瘤潜力

CT26 结直肠癌模型验证了 (Rp,Rp)-10 的优异药效，而黑色素瘤 B16-F10 属于临床典型低免疫原、冷肿瘤，免疫抑制微环境极强，更考验 STING 激动剂的实际应用价值。在B16-F10 同源小鼠模型中完成瘤内给药药效，结果表明三种手性前药均可显著抑制黑色素瘤增殖，其中 (Rp,Rp)-10 效果最优，半数小鼠实现肿瘤完全消退，生存期大幅延长，所有给药小鼠体重平稳，无明显毒副作用，而诺华的ADU-S100 几乎无抑瘤效果，充分验证该手性磷酸三酯前药不局限单一肿瘤，具备广谱抗肿瘤潜力。

五、多组织流式全景：前药系统性重塑全身抗肿瘤免疫网络

本研究通过多组织流式分析（肿瘤、脾脏、肿瘤引流淋巴结 TDLN），揭示手性前药多层次免疫调控机制。肿瘤、脾脏、引流淋巴结中 CD8⁺ T细胞占比大幅提升。前药治疗的肿瘤表现出较高的CD8⁺/CD4⁺T细胞比率，CD4⁺T细胞群减少，CD8⁺T细胞群增加。前药 (Rp,Rp)-10 显著下调肿瘤内 Foxp3⁺调节性 T 细胞（Treg）占比，解除肿瘤微环境免疫抑制。前药(Rp,Rp)-10 并非仅局部激活肿瘤免疫，可同步重塑全身淋巴器官免疫格局，构建系统性抗肿瘤免疫应答。

本研究从化学手性调控全新维度优化 dCDN 型 STING 激动剂前药，明确磷酸三酯手性是决定分子稳定性、胞内递送、免疫激活能力的核心因素，阐明不同 Rp/Sp 手性组合对前药递送以及长效 STING 激活的精细调控规律，最终筛选得到综合性能最优的 (Rp,Rp)-10 先导分子。该手性前药集多重优势于一体：体外纳摩尔级超强 STING 激动活性、优异细胞膜穿透能力、强效抗酶降解特性与精准肿瘤靶向响应能力，打破传统环状二核苷酸激动剂的给药局限，无论是瘤内局部注射还是静脉全身给药，均能高效清除实体病灶；同时可深度重塑免疫抑制型肿瘤微环境，诱导长效肿瘤特异性免疫记忆。在毒性评估中，在文章中的给药剂量下，前药治疗组小鼠体重稳定增长，血液生化分析和组织切片均未显示明显毒副作用。无论是瘤内还是静脉给药，前药均表现出良好的耐受性。本研究解决传统 CDN 分子极性过强、易降解、仅局部给药、全身毒性四大成药难题，在结直肠癌、黑色素瘤多种肿瘤模型实现高完全缓解率，并同步建立长期抗肿瘤免疫保护效应。这一发现为开发更高效、更安全、可静脉注射的新型STING激动剂提供了重要的优化策略和设计指导，有望推动STING靶向免疫治疗迈向临床新阶段。

南开大学谢志强博士、博士生刘慧敏为本论文共同第一作者；南开大学席真教授、天津师范大学李世博为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.8478309

制版人： 十一

学术合作组织

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