FDA这关，恒瑞PD-1是非过不可吗？

作者：西北哽

当创新药出海进入深水区，整个行业的出海逻辑正在经历一场深刻的洗牌。

7月10日，恒瑞发布公告：“双艾组合”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的BLA申请，收到了FDA的第三封完整回复信（CRL）。

这已经是恒瑞的“双艾组合”第三次收到CRL了。

据说，拿到这第三份CRL，恒瑞内部也是比较意外的。这两天从资本市场角度来看，市场可能也有点懵。要理清恒瑞到底遭遇了什么事、FDA为何连续三次给出回复信，其实要回到恒瑞申请在美国上市的这个“双艾组合”本身。

1冗长的检查流程

首先要澄清一点：CRL并不是FDA的一票否决书。

FDA最初审评药品，只有“行或不行”两种结论。随着创新药申报增多，越来越多的企业想知道自己“为啥不行”。于是2008年8月，FDA正式实施CRL制度，这封回复信只是一份整改清单，有点类似于中国CDE的“补充申请”。

2025年9月起，FDA正式向公众公开CRL信。恒瑞7月10日收到的应当是公开制度实施后中国药企收到的第一封CRL。

CRL一般针对两类问题：生产现场、临床试验。前一种大多数可以整改，后一种则属于硬伤。恒瑞三次收到的，其实都是关于生产问题的回复信。

2023年，恒瑞的“双艾组合疗法”提交FDA上市申请后，2024年5月收到第一封CRL；2025年1月FDA再次检查后，当年3月给出第二封CRL。这两份意见反馈其实针对的都是PD-1卡瑞利珠单抗的生产场地。据了解，前两次检查中发现的问题已全部整改完毕，也都得到了FDA的认可。

按理说到这个程度，恒瑞之后就能等着FDA的批准流程了。

没想到，FDA在今年4月一次常规cGMP监督检查中对阿帕替尼相关生产场地又提出意见。其实，这个生产场地在2025年就通过了欧盟检查。

这一结果实在意外。但好就好在，这三封回复信其实针对的都是生产问题，而并非针对临床数据。

美国权威的药物经济学杂志《AJMC》会不定期汇总FDA的CRL。通过查询就能发现：如果CRL直指临床数据问题，产品就很难获批，如再生元的血液肿瘤药物奥尼妥单抗、Aldeyra Therapeutics公司的干眼症药物雷普罗沙帕等。

但反过来，如果FDA认为只是生产制造问题，获批概率则很大。如强生的埃万妥单抗皮下注射版、再生元的利伏赛坦单抗。

恒瑞目前收到的三封CRL都不涉及临床数据问题，毕竟FDA也没啥可挑的：2025年，恒瑞双艾疗法CARES-310研究最终分析更新数据在《柳叶刀·肿瘤学》发布，一线治疗晚期肝癌mOS达到23.8个月，死亡风险降低36%。这是迄今为止在获批的同类疗法中获得最长中位OS的治疗方案，超过目前美国临床常用的罗氏“T+A”组合疗法的19.2个月。

2出海新逻辑

退一万步说：恒瑞是否真的非要拿到“双艾疗法”的FDA入场券不可？

PD-1曾经是中国创新药的闪亮名片。可以说中国biotech企业第一次真正跟上跨国制药巨头的脚步，就是在肿瘤免疫疗法的新药开发上：中外PD-1开发几乎同步，如今在“下一代PD-1”上，中国创新药企甚至有超越的趋势。

但如今，PD-1早就不是中国创新药征战全球的唯一主角。肿瘤治疗领域的ADC、双抗，非肿瘤领域GLP-1类多靶点药物等，中国创新大量输出，BD金额连年创新高。

不说别家，就说恒瑞。国际知名的生物医药咨询机构Citeline今年2月发布《2025医药研发年度回顾》，其中提到：2025年时恒瑞自研管线位列中国第一、全球第二，FIC级别的品种一只手都数不过来。光是在FDA拿到突破性疗法的品种，就有四款ADC：SHR-A1921、SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A2102。

如今恒瑞已在亚洲、欧美、澳洲设立了15个研发中心，临床研发中心直接安在美国生物医药创新腹地波士顿。在香港上市以后，恒瑞布局海外自主商业化队伍的步伐明显加快，也在美国聘请了国际首席医学官。今天的恒瑞，早就不是当年和韩国Elevar公司合作时的样子：进军美国市场已经不是单兵突击般的孤勇之举，而是成体系化的军团作战。

说实话，恒瑞的进化也是形势所逼。

去年开始，FDA的监管环境发生深刻变化，2025财年FDA共进行了233次未预先通知的海外现场检查，同比增长45%。近一半的海外检查都发现各类关于生产的所谓“严重问题”。

美国希望推动产业链回流，维持本土供应链安全，自然要加大对全球有实力对手的核查。恒瑞遭遇的案例释放出的信号已经十分清晰：全球医药创新的竞争早已超越了疗效数据本身，而是研发、注册、生产、质量体系和全球运营能力的全面竞争。

跨国药企也在积极调整策略，开始不仅仅与中国企业开展单个品种的BD，而是逐步向平台合作、多品种绑定转变。

今年5月恒瑞和百时美施贵宝的合作就是如此：BMS看中恒瑞的技术平台，将自己的4个自免管线授权恒瑞，而恒瑞授权BMS4个肿瘤和血液管线，双方还会依托恒瑞平台共同开发5个项目。而且恒瑞还有机会与BMS在全球范围内共同开展特定的商业化活动。

通过这种合作，恒瑞将直接融入全球医药研发的底层链路。

这种合作逻辑，在今年的信达/礼来、信达/辉瑞、海思科/艾伯维等多项平台型合作中都能看到。今后中国创新药的研发和生产大循环将跨越国界，扩展到全球范围中去。从这个角度看，一城一地的得失已经不再是恒瑞创新路上的必争部分，因为未来的国际化会有更多的方式。

恒瑞“双艾组合”趟过的这条路，可能是中国创新药企未来都要走过的路。真正的成人礼从来不在舞台上，而是在脚踏实地的前行中。