微针贴片疗法！上海交通大学医学院附属第一人民医院等单位合作发文：增强胰腺癌疗效有前景的辅助手段

7月13日，上海交通大学医学院附属第一人民医院/上海交通大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Spatially Directed Microneedle Patch Enables Intratumoral Co-Delivery of FOLFIRINOX, Surufatinib, and Anti-PD-1 for Chemo-Immunotherapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员开发了一种化学靶向免疫治疗策略，采用双层壳核微针系统实现药物的时序释放并达到高抗癌疗效。外层由快速降解的（PVP）和（PVA）组成，用于负载FFX，在微针穿透肿瘤组织后24小时内实现药物的快速释放。内核层由PVA构成，并包裹SUR和αPD-1，通过冻融循环过程中的物理交联形成。该方法避免了有机试剂的使用，从而有效保持了αPD-1的活性。当微针穿透肿瘤组织后，核心层吸水膨胀，在微针内部形成微通道，使SUR和αPD-1在7天内持续释放。这种时序递送策略通过抑制上皮-间质转化（EMT）和激活免疫反应，有效抑制肿瘤生长及肝转移。与传统的全身给药方式相比，本研究为不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）提供了一种高效、低毒的诱导治疗方案。

胰腺导管腺癌临床治疗困境：现有诱导方案局限与未满足的临床需求

01

胰腺导管腺癌（PDAC）预计将成为癌症相关死亡的第三大原因，其5年总生存率（OS）仍仅为13%。预后不良主要归因于诊断较晚，超过50%的患者确诊时已出现全身性转移。对于不可切除的PDAC患者，以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的传统诱导治疗（无论是否联合放疗）仍是标准治疗方案。然而，该方法疗效有限，转化为可手术切除的比例较低，且伴随显著的全身毒性。因此，开发更有效的诱导治疗方案仍是亟待解决的重要临床需求。

FFX/SUR/αPD-1-MN 重塑 PDAC 肿瘤微环境并增强治疗疗效

02

为了探究MN介导的PDAC肿瘤生长和TME重编程的潜在分子机制，研究人员对小鼠模型中的原位胰腺肿瘤进行了RNA测序。比较分析显示，与全身治疗组相比，FFX/SUR/αPD-1-MN组共有798个差异表达基因（DEGs）。 基因集变异分析（GSVA）和热图结果表明，肿瘤细胞死亡相关通路以及免疫激活通路在FFX/SUR/αPD-1-MN组中显著上调。相比之下，凋亡相关标志物显著上调，而EMT相关标志物则显著下调。此外，与免疫抑制细胞浸润相关的细胞因子，特别是Tregs和M2巨噬细胞，在FFX/SUR/αPD-1-MN治疗组中显著下调。相反，与抗肿瘤免疫细胞浸润（M1巨噬细胞和CD8+T细胞）相关的细胞因子在FFX/SUR/αPD-1-MN组中表现出显著上调。蛋白质免疫印迹实验分析进一步证实，FFX/SUR/αPD-1-MN显著抑制了肿瘤EMT并促进了肿瘤细胞凋亡，效果优于其他治疗组。这些结果在人PDAC细胞中得到了进一步验证。总的来说，这些发现表明，MN介导的药物递送能够有效抑制肿瘤EMT，促进肿瘤细胞凋亡，并逆转PDAC特征性的免疫抑制性TME，从而增强抗肿瘤疗效。

FFX/SUR/αPD-1-MN可重塑胰腺癌肿瘤微环境并增强抗肿瘤疗效

结论

03

本研究的关键进展在于实现了时空可控的药物释放、持续的肿瘤内药物滞留，并通过化疗-靶向-免疫治疗协同作用，策略性整合了FFX/SUR/αPD-1的抗肿瘤机制。本研究为胰腺导管腺癌（PDAC）提供了一种高效且低毒性的综合治疗新范式。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76478

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