Nat Immunol | 记忆Treg重编程为TFH样细胞介导疟疾复发保护

撰文 | 格格

在适应性免疫中，Treg细胞通过抑制过度免疫激活维持免疫稳态【1】，其记忆亚群（mTreg）在再次遭遇抗原时可快速扩增并发挥抑制功能，以减轻反复感染（如季节性流感、复发性疟疾等）中的免疫病理损伤【2,3】。疟疾作为全球性的反复感染疾病，急性期Treg细胞通过抑制生发中心反应阻碍病原清除，其高频率与不良预后相关【4】。近年来，TFH（滤泡辅助T细胞）细胞可上调FOXP3获得Treg特征、Treg细胞在特定组织中呈现TFH样表型等发现提示CD4+ T细胞亚群在炎症环境中存在功能可塑性。然而，mTreg细胞在复发感染中是否同样具备这种可塑性，其功能是否会从免疫抑制转换为保护性应答，目前尚不清楚。

近日，来自美国乔治亚大学细胞生物学系的Samarchith P. Kurupe研究团队在Nature Immunology杂志发表题为Memory regulatory T cells reprograminto protective TFHcell-like effectors inrecurrent malaria的研究论文，该研究旨在探究记忆性Treg细胞在复发性疟疾中的功能命运，发现其在再次感染时经表观遗传重编程从FOXP3+抑制细胞转变为BCL6+ TFH样效应细胞，通过增强生发中心反应和抗体产生介导保护性免疫。

首先，研究人员为了探究疟原虫感染能否诱导持久的Treg细胞记忆，分析了马里儿童外周血及小鼠疟疾感染模型，发现疟疾清除后人和小鼠体内均长期存在表型和功能完整的记忆性Treg（mTreg）细胞，这些细胞在体外仍具备抑制生发中心B细胞应答的能力。

随后，通过队列研究和Foxp3-DTR小鼠模型进行功能缺失与回补实验，结果显示：高频率mTreg细胞与人体抗疟保护正相关；在小鼠中，清除mTreg细胞会削弱保护，而过继回输mTreg细胞则足以在T细胞缺陷小鼠中提供保护，且该保护作用的发挥依赖B细胞的存在，并具有抗原特异性，提示mTreg细胞在复发感染中从免疫抑制转变为保护性角色。

进一步机制研究发现，回输mTreg细胞可显著增强脾脏中生发中心反应、浆细胞和TFH细胞数量以及疟原虫特异性抗体水平。追踪显示，mTreg细胞在再感染后大量增殖并伴随FOXP3表达下调，转变为FOXP3−的“xTreg”细胞，该过程在多种感染模型中均存在，且主要由炎症信号而非抗原特异性驱动。

最后，研究人员通过单细胞转录组、表观遗传组及基因敲除小鼠模型，揭示了mTreg向xTreg转变过程中伴随全基因组DNA甲基化重编程，包括Foxp3 CNS2区域高甲基化和Bcl6启动子区低甲基化，使xTreg获得BCL6+CXCR5+PD-1+的TFH样表型并定位于生发中心。条件性敲除Treg细胞中的Bcl6则消除了mTreg细胞的TFH样分化、抗体增强效应和保护能力，证实mTreg向TFH样细胞的功能重编程是其介导抗疟复发保护的关键机制。

总之，该研究发现记忆性Treg细胞在疟疾复发时经历全基因组表观遗传重编程，转变为TFH样效应细胞以增强生发中心反应和抗体产生，从而介导抗疟保护，揭示了经典Treg细胞从免疫抑制向保护性效应功能转换的适应性可塑性，为靶向Treg可塑性的免疫干预策略提供了概念性突破。

https://doi.org/10.1038/s41590-026-02537-z

制版人： 十一

参考文献

1. Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pillai, S. Cellular and Molecular Immunology 9th edn (Elsevier, 2018).

2. Rosenblum, M. D., Way, S. S. & Abbas, A. K. Regulatory T cell memory.Nat. Rev. Immunol.16, 90–101 (2016).

3. Brincks, E. L. et al. Antigen-specific memory regulatory CD4+FOXP3+ T cells control memory responses to influenza virus infection.J. Immunol.190, 3438–3446 (2013) .

4. Kurup, S. P. et al. Regulatory T cells impede acute and long-term immunity to blood-stage malaria through CTLA-4.Nat. Med.23, 1220–1225 (2017).

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