Science | 大脑过度活跃后，免疫系统为什么会开始“删除”突触？

引言

突触并非越多越好。成年大脑仍会根据神经回路的使用状态，对突触进行保留、削弱或清除。但一个关键问题长期没有得到解释：免疫系统究竟如何识别需要被清除的突触？

7月9日，《Science》的研究报道“C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain”，提出了一条此前未被完整认识的路径：持续的神经元过度活动，可能招募抗体分泌型B细胞，使其释放具有抗原特异性的免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）；IgM随后协助补体成分C1q定位于特定突触，最终推动突触丢失。

这意味着，成年大脑中的突触重塑，可能并不只是神经元和小胶质细胞之间的“内部事务”，适应性免疫系统也可能参与其中。

突触清除的难题，不是“谁来清理”，而是“清理谁”

补体系统（complement system）通常被视为外周免疫的重要组成部分。经典补体级联反应（classical complement cascade）的起始分子C1q能够结合目标，启动后续免疫清除过程。

在发育期大脑中，C1q可以标记部分突触，小胶质细胞（microglia）随后识别并清除这些突触。类似现象也见于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等神经退行性疾病模型。

但这只能解释“谁执行了清除”，无法回答一个更根本的问题：为什么C1q落在这个突触上，而不是旁边那个突触上？

研究人员将注意力转向神经元活动。早期AD患者和多种AD小鼠模型中，局部神经回路过度活跃往往先于明显的淀粉样斑块和大规模神经元死亡出现。因此，过度活动可能并非单纯的伴随现象，而是突触损伤的上游驱动因素。

连续激活五天，一个局部脑区开始丢失突触

研究人员首先在成年野生型小鼠中操控内嗅皮层（entorhinal cortex）至海马齿状回的穿通通路（perforant pathway）。他们利用化学遗传学工具DREADD，只增强小鼠一侧内嗅皮层神经元的活动，从而可以将同一只小鼠的激活侧与未激活侧进行比较。

连续五天激活后，神经活动标志物c-Fos明显升高。更重要的是，C1q并没有在全脑普遍增加，而是集中沉积在被激活神经投射到达的海马齿状回分子层。C1q密度的组别与半球交互效应达到统计学显著，P值为0.004。

这种变化具有很强的空间选择性。齿状回门区、纹状体和小脑等未被靶向的区域，并没有出现同样的C1q增加。这排除了“全脑非特异性炎症”的简单解释。

随后，研究人员检测了两类兴奋性突触前末梢。穿通通路本身主要表达囊泡型谷氨酸转运体1（vesicular glutamate transporter 1，VGLUT1），而邻近的另一部分突触表达VGLUT2。

结果颇为关键：被直接激活的VGLUT1末梢密度没有显著下降，反而是附近的VGLUT2末梢选择性减少，交互效应P值为0.015。与此同时，突触后蛋白Homer1没有明显改变。

换言之，大脑并不是简单地“谁活跃就删除谁”。更可能的情形是：当某组输入持续增强时，局部竞争关系发生改变，较弱或未同步活跃的输入成为优先清除对象。

C1q不是现场旁观者，而是突触丢失所必需的环节

仅仅发现C1q与突触丢失同时出现，还不能证明两者存在因果关系。C1q可能只是损伤后的伴随标志，而不是执行机制。

为此，研究人员在缺失C1qa基因的小鼠中重复实验。5只C1qa敲除小鼠的内嗅皮层依然能够被有效激活，c-Fos明显升高；但激活侧与对侧之间不再出现VGLUT2末梢密度差异。

神经元过度活动仍然存在，但突触丢失被阻断了。

这一结果将证据链向前推进了一步：在该模型中，C1q并非单纯伴随神经活动变化，而是活动依赖性突触清除所需要的分子。

另一个细节同样值得注意。C1qa主要由小胶质细胞产生，但激活前后，C1qa信使RNA没有可测量的升高，P2Y12、CD68、Iba1和CD11b等小胶质细胞指标也未显示明显激活。

因此，变化可能不在于小胶质细胞突然制造了大量C1q，而在于已有的C1q被重新定位到特定突触。问题随之变成：是谁把C1q引到了那里？

空间转录组给出了一个意外答案：B细胞来了

研究人员对激活侧和对侧海马进行空间转录组学（spatial transcriptomics）分析。总体表达差异并不大，但上调最明显的基因中出现了Igha、Igkc、Ighm和Jchain——它们均与免疫球蛋白及抗体分泌细胞有关。

进一步的单细胞空间分析显示，这些细胞同时表达Prdm1、Xbp1、Irf4、Sdc1和Slamf7等标志，符合浆母细胞（plasmablast）或浆细胞（plasma cell）的特征。

流式细胞术检测显示，在6只对照小鼠和7只神经活动增强小鼠之间，海马CD19阳性、B220阳性B细胞的平均数量大约由100个增加至230个，差异达到P<0.01。它们主要集中在被激活一侧的海马附近，而不是均匀分布于整个脑组织。

这些细胞从哪里来？

B细胞受体测序（B-cell receptor sequencing，BCR-seq）显示，海马和硬脑膜中的大量B细胞受体序列彼此共享。研究人员又使用能够被紫外光转换颜色的Kaede小鼠追踪细胞来源：经过颅骨区域光转换后，神经活动增强组海马中被标记的疑似浆母细胞比例约为14%，对照组约为4%，每组4只小鼠，P<0.05。

这些结果支持一种可能路径：部分抗体分泌型B细胞来自颅骨骨髓或硬脑膜免疫生态位，在局部神经活动增强后，迁移至海马周边的软脑膜和脑实质区域。

研究人员还使用10、70和2000千道尔顿三种分子量的葡聚糖检测血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性，激活侧与对侧没有显著差异。因此，B细胞的出现不能简单归因于血脑屏障破裂或手术造成的非特异性渗漏。

推动C1q定位的，可能是具有“识别能力”的IgM

在外周组织中，IgM结合抗原后可以高效招募C1q。那么，同样的机制是否也发生在突触上？

超分辨率成像显示，在5只小鼠中，激活侧同时含有IgM、C1q和VGLUT2的突触末梢比例明显升高，平均大约从1%增加至13%，P<0.05。相比之下，研究人员没有在这些C1q阳性VGLUT2末梢上检测到相似的IgA或IgG信号。

但空间共定位仍不能证明IgM是必需的。研究人员于是设计了三个层层递进的遗传模型。

第一种是μMT小鼠。这类小鼠缺乏成熟B细胞、浆细胞和分泌型免疫球蛋白。尽管神经元能够正常被激活，但C1q不再增加，VGLUT2末梢也不再下降。

第二种是分泌型IgM缺失小鼠（secreted IgM knockout，sIgM KO）。这些小鼠仍可产生抗体分泌细胞，IgA和多种IgG也大致存在，但无法分泌IgM。结果同样是：神经活动增强后，C1q沉积和VGLUT2丢失均未出现。

第三种是MD4小鼠。它们能够分泌IgM，但IgM只识别一种与小鼠脑组织无关的外源抗原——鸡卵清蛋白溶菌酶。此时，神经元仍被成功激活，但C1q沉积和突触丢失再次消失。

三种模型每组均包括4只小鼠，却从不同层面得到一致结果：仅有B细胞还不够，仅能分泌IgM也不够，IgM还必须能够识别相应抗原。

因此，这项研究提出的并不是“脑中出现抗体，于是发生炎症”这样宽泛的故事，而是一条更具体的链路：

神经元过度活动——抗体分泌细胞募集——抗原特异性IgM沉积——C1q标记突触——突触清除。

把神经活动降下来，阿尔茨海默病模型的突触能回来吗？

研究人员随后在J20阿尔茨海默病小鼠中进行了方向相反的实验。J20小鼠在4月龄时已经出现神经回路过度活跃，但尚未形成明显的淀粉样斑块。

通过抑制一侧穿通通路五天，6只处理组小鼠的局部C1q沉积下降，交互效应P值为0.025；突触后蛋白Homer1密度升高，P值为0.014；局部淀粉样β蛋白（amyloid-β，Aβ）信号下降，P值为0.008。三个对照组分别为3只小鼠，均未出现相同变化。

使用Bassoon与Homer1共定位评估完整兴奋性突触时，差异的P值为0.06，没有达到传统统计学显著标准。因此，更稳妥的理解是：抑制过度活动降低了Aβ和C1q，并对部分突触指标产生改善，但尚不能证明突触结构已经全面恢复。

更值得警惕的是，在J20小鼠中，连续三个月清除循环B细胞和浆细胞，并没有改变C1q沉积或突触丢失。也就是说，野生型小鼠急性局部过度活动所依赖的IgM机制，并不能直接套用到慢性AD模型中。

慢性Aβ积累、广泛网络异常和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），可能通过其他路径招募C1q。

这项研究重要的启示，不是“免疫系统会伤脑”

这项工作的价值，在于把神经活动、先天免疫和适应性免疫连接成了一条可实验检验的因果路径。它提示我们，免疫系统不仅在感染或明显脑损伤时进入中枢神经系统，也可能参与成年神经回路的局部重塑。

但局限性也不容忽视。

首先，全部核心因果证据来自小鼠，尚不能证明人类正常学习、思考或用脑会触发相同机制。实验中的“过度活动”是持续、局部且人为诱导的异常活动，不等于日常认知活动，更不意味着“大脑越活跃，突触越容易丢失”。

其次，IgM究竟识别什么抗原仍然未知。它可能识别暴露于待清除突触表面的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine），也可能识别活动压力产生的其他自身抗原，但目前仍是假设。

第三，海马靠近脑膜和脑室免疫生态位，其他距离脑膜更远、可塑性更低的脑区是否采用同一机制，尚无答案。

值得继续追问的是：当一个突触因活动模式改变而暴露出特定分子信号时，免疫系统究竟是在维持回路效率，还是在疾病条件下误删了本应保留的连接？

大脑的脆弱性，或许不只来自神经元本身。决定一个突触命运的，可能是神经活动、抗体识别与补体标记共同做出的一次局部选择。

参考文献

Crowley G, Kim M, O'Neill N, Turkes E, Ghasemi F, Giudice L, De Schepper S, Tan BJY, Maffei B, S S Ferreira L, Rebejac J, Rueda-Carrasco J, Toneva M, Fajardo JC, Ge JZ, Yang ZG, Korhonen P, Muckett P, Bennett D, Paoletti C, Sow TTM, Posner DA, Sierksma A, Sokolova D, Konstantellos V, Ali L, Movahedi K, MacAskill AF, Tybulewicz VLJ, Malm T, Lignani G, Clatworthy MR, Hong S. C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain. Science. 2026 Jul 9;393(6807):eadv1219. doi: 10.1126/science.adv1219. Epub 2026 Jul 9. PMID: 42424464.

转载请注明来源于【游离的DNA】

声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！