内蒙古
永历十三年（1659年），清军主力尽数西调，进攻云贵，广袤的江南、江淮以及长江沿线兵力极度空虚，几乎陷入不设防的状态。经过多年的整军经武，雄踞闽南郑成功抓住这一千载难逢的机遇，尽发漳、泉、厦、金全部精锐17万人，战舰数千艘，并联络在浙东沿海抗清的张煌言义军，发动南明最后也是最大规模的北伐，目标直指南京。自从磨盘山之战，李定国所部功亏一篑损失惨重后，郑成功所部的17万大军，已然是南明最后建制完整主力兵团，也是汉人最后一支能够与满清正面野战的部队了。郑成功大军一路所向披靡，所部将士也是奋勇死战，郑成功更是写诗明志：
“缟素临江誓灭胡，雄师十万气吞吴。试看天堑投鞭渡，不信中原不姓朱！”
由于清军在长江以南防务空虚，再加上郑成功军极擅水战，郑成功溯长江西上，迅速收复瓜洲、镇江，彻底截断南北交通，清军只得龟缩南京负隅顽抗。南京是清廷在长江以南最重要的据点，也是大明故都，只要打下南京，便能瘫痪清廷在整个长江以南的统治，反之，一旦收复南京，将极大地提振汉人抗清的军心士气，将从根本上扭转抗清战争的局势，是故，南京之战的战略意义极大。
张煌言亦率偏师溯江而上，收复太平、宁国、池州、徽州四府，三州二十二县，肃清了南京的外围，使得南京城内的清军彻底成为一支孤军。六月，郑成功兵乱南京城下，沦陷十余年的南京，近在咫尺，南京城内的守军不到万人，消息传到北京，顺治皇帝一度萌生了放弃江南，退守关外的念头，南明复国似乎久在眼前。与此同时，清两江总督、南京守将郎廷佐也使出诈降计策，密信郑成功道：
“城内官眷皆在北方，不敢即刻归降，愿乞三十日宽限，期满即刻开门献城。”
郑成功的军师潘庚钟一眼便看穿了郎廷佐的诈降诡计，劝说郑成功不要轻易信。
“辞卑者，诈也；无约而请和者，谋也！速攻之！”
郑成功麾下头号大将甘辉也苦苦劝说郑成功要加快攻城，不能给清军以喘息之机，然而郑成功不想进行残酷的攻城战，遂答应了郎廷佐，命令明军围而不攻。郎廷佐正好利用这来之不易的30天时间，加固城防、修补城墙、整肃军心。同时，清廷紧急从西南、北方抽调精锐八旗、绿营骑兵驰援南京。三十天后，郎廷佐拒绝献出南京城，郑成功恼羞成怒下令攻城，可想而知，攻城不利。
就在郑成功顿兵坚城之下时，清军援军也运到到南京城下，守军配合援军，内外夹击郑成功，明军大败，郑成功只得仓皇撤出南京。清军趁势追杀郑成功，郑成功麾下头号悍将甘辉率部断后，最终全军覆没，甘辉壮烈殉国。
最终郑成功好不容易撤回厦门，所部二十六镇主力，损失过半、建制崩溃，多年积攒的精锐家底一为之一空。经此一战，郑成功元气大伤，南明最后一支主力兵团被打残。此后，福建清军也趁机攻取漳州、泉州，郑成功只得龟缩厦门、金门弹丸之地，再也无法恢复实力。
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