上海
肿瘤细胞代谢重编程被认为是驱动肿瘤进展和转移的重要机制，但具体哪些代谢酶在胃癌侵袭转移中发挥关键作用，以及这些代谢异常如何进一步转化为促转移的分子事件，仍有待系统阐明。胃癌转移不应只被理解为单纯的细胞运动能力增强，而可能受到特定代谢通路异常的深度调控。如果某些代谢 酶表达 下降能够改变细胞内代谢物水平，那么这些代谢物不仅可能参与能量代谢和生物合成，也可能进一步影响表观遗传调控，从而重塑肿瘤细胞的侵袭转移状态。
近日， Science Advances 发表了武汉大学中南大学王舒艺团队 的研究： Reprogramming of valine metabolism mediated by abnormally low ALDH6A1 expression promotes invasive metastasis of gastric cancer 。 研究揭示了胃癌转移“代谢开关”：ALDH6A1-MMA-KDM5C轴或成干预新靶点。
首先通过 CRISPR 功能筛选系统性寻找参与胃癌侵袭转移调控的代谢相关基因。筛选结果提示，参与缬氨酸代谢的关键酶 ALDH6A1 可能是影响胃癌转移的重要候选分子。进一步分析发现， ALDH6A1 在胃癌组织中呈异常低表达，并且其低表达与胃癌细胞侵袭转移能力增强密切相关。这提示 ALDH6A1 可能并非普通的代谢酶，而是胃癌转移过程中的重要代谢抑制因子。为了验证 ALDH6A1 的功能，研究团队构建了 ALDH6A1 敲除和过表达胃癌细胞模型。体外实验显示，降低 ALDH6A1 表达能够显著增强胃癌细胞的迁移和侵袭能力，而恢复 ALDH6A1 表达则可抑制这一过程。在小鼠肝转移模型中， ALDH6A1 缺失同样促进胃癌细胞转移，进一步证明 ALDH6A1 低表达具有 促转移 作用。
那么， ALDH6A1 低表达究竟通过何种代谢变化促进胃癌转移？研究团队进一步结合 代谢组 学和稳定同位素示踪实验发现， ALDH6A1 缺失会导致缬氨酸代谢异常，并引起甲基丙二酸（ methylmalonic acid, MMA ）在胃癌细胞中积累。功能实验进一步显示， MMA 本身即可诱导胃癌细胞出现更强的迁移、侵袭和转移相关表型。由此，研究将 ALDH6A1 低表达、 缬氨酸代谢异常和 MMA 积累联系起来，提出 MMA 是连接 ALDH6A1 缺失与胃癌转移的重要代谢介质。更重要的是，该研究进一步揭示了 MMA 如何将代谢异常转化为表观遗传改变。结果显示， MMA 能够影响 α- 酮戊二酸依赖性组蛋白去甲基化酶 KDM5C 的功能，导致组蛋白 H3K4me2 水平升高。 H3K4me2 作为一种与基因转录活化相关的表观遗传标记，其升高进一步促进一系列与细胞黏附、迁移、侵袭和上皮 - 间质转化相关基因的表达，包括 ANGPT2 、 MMP7 等。也就是说， ALDH6A1 低表达并不是简单造成代谢物堆积，而是通过 MMA 进一步重塑染色质状态，使胃癌细胞获得更强的转移能力。为了验证这一机制链条，研究团队进一步进行救援实验。结果显示，补充细胞可透过形式的 α- 酮戊二酸，或恢复 KDM5C 功能，均可在一定程度上逆转 MMA 诱导的促侵袭表型。同时，在体内实验中，通过降低 MMA 积累或调节相关代谢异常，也能够减弱 ALDH6A1 缺失所诱导的肝转移能力。这些结果共同支持了 “ALDH6A1 低表达 —MMA 积累 —KDM5C 功能受扰 —H3K4me2 升高 — 转移基因激活 ” 这一机制轴。
该研究提出了一个从代谢筛选到机制解析的胃癌转移模型：在胃癌中，ALDH6A1异常低表达导致缬氨酸代谢重编程，使MMA异常积累；积累的MMA进一步干扰KDM5C介导的表观遗传调控，增强促转移基因表达，最终推动胃癌侵袭和肝转移。该模型将氨基酸代谢异常、代谢物积累和表观遗传调控连接起来，为理解胃癌转移提供了新的机制视角。
这一发现不仅提示ALDH6A1是胃癌转移中的关键代谢抑制因子，也提示ALDH6A1-MMA-KDM5C轴可能成为未来干预胃癌转移的潜在代谢靶点。未来，围绕如何恢复 ALDH6A1 功能、降低 MMA 积累，或调节 MMA 相关的表观遗传效应，可能为抑制胃癌转移提供新的研究方向和治疗思路。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2892
制版人： 十一
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