抑郁可致癌！中南大学湘雅二医院等单位合作发文：肝癌治疗潜在靶点

近日，中南大学湘雅二医院/华中科技大学同济医学院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Psychological Stress Associated Bile Acid Reprogramming Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究通过整合三个前瞻性队列，研究人员发现抑郁症与肝细胞癌（HCC）风险增加相关。利用患者样本、多组学分析以及社会孤立（SI）模型，研究人员鉴定出牛磺胆酸是心理应激相关HCC中显著升高的关键代谢物。牛磺胆酸通过削弱CBX5与E3泛素连接酶的相互作用，稳定CBX5蛋白。CBX5与MYC协同激活PHGDH基因转录，从而降低铁死亡敏感性并促进肿瘤生长。重要的是，临床批准的（UDCA）可降低牛磺胆酸水平，并抑制社会孤立相关HCC模型中的肿瘤生长。综上所述，这些发现揭示了抑郁症通过胆汁酸代谢重编程促进HCC进展的分子机制，并确定了牛磺胆酸-CBX5-MYC-PHGDH轴为潜在的治疗靶点。

抑郁症对肿瘤生物学的调控作用及其在肝细胞癌进展中的未知影响

01

心理压力，尤其是抑郁症，已成为全身生理功能和疾病进展的重要调节因素。越来越多的证据表明，慢性情绪障碍可通过神经内分泌-免疫通路影响肿瘤生物学，但其对肝细胞癌（HCC）的影响仍不明确。

精神疾病和癌症是全球疾病负担的主要贡献因素。抑郁症与不良的癌症结局相关，包括晚期诊断和总体生存率降低。这些观察结果提示，抑郁症可能在肿瘤进展中起着积极作用，而不仅仅是共病的表现。然而，这种关联背后的机制仍不清楚。

BX5通过MYC上调HCC中的PHGDH

02

整合多组学分析发现，PHGDH是受SI、CBX5和牛磺胆酸共同调控的下游效应分子。PHGDH的表达水平升高，并与CBX5水平呈正相关。过表达PHGDH部分挽救了CBX5敲低对肝细胞癌生长的抑制作用。CBX5的抑制增强了铁死亡，CBX5通过PHGDH部分抑制铁死亡。研究人员研究了 CBX5 是否通过一种非经典机制激活 PHGDH。

整合肝癌公共H3K9me2/3 ChIP-seq数据发现，CBX5与H3K9me2/3结合区域仅有部分重叠，非重叠区域主要位于启动子区，提示存在非经典调控机制。基序分析显示，转录因子如ZKSCAN1和MYC富集。蛋白质对接和邻近连接实验进一步证实了CBX5与MYC之间的相互作用。ATAC-seq分析表明，CBX5敲低并未促进PHGDH启动子区域的染色质可及性。由于MYC结合位点与CBX5结合区域重叠，研究人员检测了对MYC的依赖性，发现CBX5以MYC依赖的方式调控PHGDH的转录。这些数据表明，CBX5可通过与MYC协同作用来促进PHGDH的表达。

在人肝细胞癌（HCC）组织中，患有抑郁症的患者其CBX5和PHGDH表达水平更高，并且两者呈正相关。

H-PROTAC 降低了 mRNA 和蛋白水平，在体外抑制了 HCC 细胞增殖并促进铁死亡。在体内，H-PROTAC 抑制了 SI 小鼠中的肿瘤生长，并增强了埃拉司汀的抗肿瘤效果。单细胞 RNA 测序显示，PROTAC 处理改变了 HCC 细胞中与脂肪酸代谢、氧化磷酸化、胆汁分泌以及 MYC 靶点相关的通路。最后，RT-qPCR 验证了牛磺胆酸诱导的上调效应可通过敲低 CBX5 或 MYC 而被逆转。

这些发现共同表明，牛磺胆酸通过抑制铁死亡促进肝细胞癌的进展。

CBX5通过MYC上调HCC中的PHGDH

结论

03

通过整合三个基于人群的队列研究、临床样本、代谢组学分析、转录组学和蛋白质组学分析以及社会孤立模型，研究人员发现抑郁症与肝癌风险增加持续相关，且类似抑郁的应激可促进肝细胞癌在体内的生长。重要的是，实验数据表明胆汁酸代谢重编程是心理应激与肝细胞癌进展之间的一种潜在机制联系。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76416

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