肝移植术后免疫损伤怎么防？从机制到用药，一文读懂最新策略

原文发表于《科技导报》2026 年第11期《肝移植免疫损伤防治新策略》

肝移植是各种终末期肝病的唯一有效治疗手段，但肝移植术后免疫损伤仍严重影响患者预后。《科技导报》邀请重庆医科大学附属第一医院肝胆外科刘彦尧团队撰写文章，以肝移植后肝实质细胞和非实质细胞功能变化为切入点，总结并阐明肝移植术后免疫损伤的潜在分子机制，并系统梳理肝移植免疫损伤防治最新进展。聚焦新兴防治策略及其临床应用前景，对人工智能和大数据技术在肝移植免疫损伤的预测、治疗和管理作出展望，以期为相关基础研究和临床应用提供参考。

肝移植是各种终末期肝病的唯一有效治疗手段。尽管肝移植手术趋于成熟，移植患者围手术期管理逐渐完善，但与免疫系统状态密切相关的术后并发症仍是影响患者长期生存的关键因素。这既包括由免疫系统过度激活或识别介导的移植物组织损伤，如急性排斥反应（AR）、慢性排斥反应（CR）、肝缺血再灌注损伤（HIRI）中的免疫炎症反应，也包括因长期免疫抑制导致免疫防御功能缺失而引发的机会性感染。虽然目前对肝移植免疫损伤的研究已经取得一定进展，但其具体机制尚不清楚。因此，探究新型免疫损伤防治策略已成为当务之急。

01

急性排斥反应

肝移植后AR是指受体免疫系统对同种异体移植肝脏进行免疫识别，进而通过细胞免疫和体液免疫应答介导移植物组织损伤及功能障碍的病理生理过程。

既往研究指出，T淋巴细胞是AR的核心效应细胞和调节细胞，其中Th17细胞不仅可以促进同种异体移植物排斥反应，还可以激活Th1、Th2和CD8+T细胞等来加重炎症反应。调节性T细胞（Treg）是一组抑制免疫反应并维持免疫稳态和自我耐受性的T细胞，Th17与Treg分化之间存在动态平衡。调节性B细胞（Breg）与Treg细胞发挥着类似的作用，南京医科大学附属第一医院的团队研究发现，肝移植术后发生AR的患者中，循环血流中的记忆型Breg细胞比例显著下降，且免疫抑制功能受到损害。肝巨噬细胞（KCs）是固有免疫的关键效应细胞，在AR的发生发展中扮演既促炎又抑炎的双重角色。因此，促进KCs向M2型转化是减轻AR的有效干预策略。树突状细胞（DCs）是最重要的专职抗原呈递细胞，在启动和调节适应性免疫应答中发挥核心作用。

AR的精确治疗旨在通过个体化的治疗方案，在有效控制排斥反应的同时，最大限度地减少免疫抑制剂的相关副作用，提高移植物和患者的长期存活率，目前的有效手段包括研发新型免疫抑制药物、优化药物联合应用方案和研发精准的AR预测模型。JAK激酶是多种细胞因子和生长因子受体下游信号转导通路的关键组成部分，参与免疫细胞的活化和功能调节。在实体器官移植领域，JAK抑制剂已显示出改善移植物功能、降低AR发生率及严重程度、下调促炎细胞因子和黏附分子表达以及减少氧化应激的潜力。然而，JAK抑制剂在肝移植AR防治中的大型临床试验数据尚有限，其远期疗效和安全性仍需进一步评估。鞘氨醇−1−磷酸受体（S1P）调节剂及其受体在淋巴细胞迁移、活化和存活中发挥重要作用。这类药物已在大鼠心脏移植模型中显示出了预防排斥反应的潜力，将其运用于肝移植领域，可能是缓解AR的一个重要策略。为了在有效预防AR的同时减少单一药物大剂量使用带来的毒副作用，联合免疫抑制治疗是目前临床的标准策略。

传统的AR诊断主要依赖于肝功能生化指标监测和有创的肝活检病理学检查，后者仍是诊断移植术后AR的金标准，但存在取样误差、操作风险和评估滞后性等问题。因此，开发无创、高灵敏度、高特异性的新型生物标志物，用于AR的预测、早期诊断和免疫状态监测，对实现个体化精准治疗至关重要。匹兹堡大学肝移植研究中心开发了一种基于外周血基因表达的生物标志物（包括36种基因探针模型），实现了区分AR与其他原因导致的肝功能异常，并能在AR相关的移植物损伤发生前检测到早期信号，有望实现AR的早期诊断。Muthukumar等发现一个包含9个miRNAs的组合能够诊断AR，其中miR−210和miR−34a的组合模型能正确区分所有活检样本。这些新型药物干预靶点和预测靶标的探索和临床验证，将有助于实现AR的早期预警、精准诊断和个体化治疗，从而改善肝移植患者的预后。然而，大部分相关内容仍处于临床前研究阶段，其临床应用的安全性、可靠性和成本效益仍需大规模、多中心的临床试验进行验证。

02

缺血再灌注损伤

肝移植HIRI是指供肝在肝移植过程中经历缺血缺氧后恢复血流时所发生的损伤，通常包含缺血损伤和再灌注损伤2个阶段。HIRI包含了钙超载、氧化应激损伤、酸中毒、补体激活等复杂病理过程，肝细胞、肝窦内皮细胞（LSECs）以及部分免疫细胞都在HIRI的发生和发展中扮演了关键角色（图1）。肝细胞作为肝脏主要代谢枢纽，参与糖、脂肪和蛋白质代谢，对缺血缺氧高度敏感，是HIRI影响的关键靶细胞之一。缺血期，肝细胞线粒体功能障碍导致细胞能量代谢紊乱，当再灌注时线粒体呼吸链功能障碍诱导活性氧（ROS）大量产生并引发氧化应激损伤。因此，减少氧化应激和改善线粒体功能障碍是改善肝移植后HIRI的关键策略之一。

HIRI过程中，肝细胞可发生多种形式的死亡，包括坏死、凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等。铁死亡是移植物中显著存在的程序性细胞死亡形式，近年来逐渐成为研究热点。中山大学附属第三医院团队研究发现高龄供肝在HIRI中表现出更为严重的损伤，其机制主要与FTO基因过表达相关。烟酰胺单核苷酸可以上调FTO的去甲基化活性，通过ACSL4/TFRC通路进一步抑制铁死亡以减轻高龄供肝HIRI。花生四烯酸15−脂氧合酶−1（ALOX15）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）近期被发现是干预肝移植引发HIRI的潜在靶点，黄芩素可能通过调节ALOX15和iNOS介导的铁死亡，在HIRI中发挥保护作用。二甲双胍可通过重塑肠道菌群丰度调控γ−氨基丁酸代谢抑制铁死亡从而缓解HIRI。Lachnospiraceae−bacterium菌衍生的丙酮酸能抑制FOXO3和ALOX15的表达，从而减少正常和脂肪供肝的炎症和铁死亡，这揭示了肠道菌群与铁死亡的潜在关联。

LSECs是构成肝血窦内壁的特殊内皮细胞，具有独特的窗孔结构，在维持肝脏微循环、物质交换、免疫调节和清除血液中大分子等方面发挥着关键作用。LSECs的修复对肝脏整体功能的恢复至关重要，研究表明，KCs通过VEGF−A/VEGFR1信号和EGF产生促进LSECs修复和血窦重建。因此，针对LSECs修复的信号通路是一种潜在的治疗方法。DNase−1可以通过降解NETs的DNA骨架，进而减少NETs的生成，姜黄素与DNase−1联合使用在减轻HIRI方面效果更显著。肽酰精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）是NETs形成过程中组蛋白瓜氨酸化和染色质去凝集所必需的酶，进而缓解HIRI。

图1 肝缺血再灌注损伤的病理过程

供肝在获取后至植入受体前，需要经过离体保存并完成转运，传统的保存方法是静态冷藏（SCS），低温可以降低供肝内肝细胞代谢率，减轻肝损伤。然而供肝在低温冷藏过程中肝细胞损伤难以避免，且SCS无法对供肝功能进行评估和修复。为克服SCS的局限，机械灌注（MP）技术应运而生，它通过持续的脉动或非脉动灌注来模拟生理环境。目前主流的MP策略主要包括低温和常温2大类。低温氧合机械灌注（HOPE）及双低温氧合灌注（DHOPE）是指在低温（通常4~12℃）条件下，通过门静脉或/和肝动脉灌注富氧保存液，从而保护供肝功能。常温机械灌注（NMP）是指在接近生理体温（35~37℃）的条件下，使用基于血液或含氧载体的灌注液灌注供肝，以维持供肝的正常生理代谢功能。

基于NMP技术的进一步革新，催生了“无缺血肝移植”（IFLT）这一创新理念。旨在通过从供体器官获取到受体植入全程维持器官血流灌注，最大限度避免缺血和再灌注损伤。尽管目前IFLT技术复杂且成本较高，IFLT仍代表了离体器官保存的未来发展方向之一，有望显著改善移植预后，特别是对于DCD和脂肪变性等高缺血损伤易感性供肝而言，IFLT的应用优势明显。

除灌注技术的革新之外，器官保存液的改良也在不断探索中。目前临床常用的静态冷保存液主要包括威斯康星大学保存液、组氨酸−色氨酸−酮戊二酸溶液（HTK液）和Celsior液等。HTK−N溶液是HTK溶液的改良版，旨在抑制羟自由基生成、改善能量代谢、减轻细胞水肿。临床前研究显示，其在减轻供肝储存的冷藏损伤方面明显优于HTK，Ⅱ期临床试验已证实其在肾移植中的安全性和有效性，其在肝移植领域的应用价值仍有待进一步研究和临床试验。

上述这些新型器官保存技术，特别是MP，正在逐步改变肝移植的临床实践，有望显著改善边缘供肝的利用率和移植预后。

03

术后机会性感染

肝移植受者术后因长期、大剂量使用免疫抑制剂致机体免疫功能低下，极易并发各种机会性感染，严重影响患者预后。

对于因乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病接受肝移植的患者，免疫抑制状态下，潜伏的HBV可被再激活，可致移植肝再次发生肝炎、肝硬化甚至肝癌。有效的抗病毒预防方案，如核苷（酸）类似物（NAs）联合或不联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），是控制HBV复发的关键。

巨细胞病毒（CMV）感染是肝移植术后最常见的机会性病毒感染之一，可导致CMV病，并增加排斥反应、其他机会性感染和移植物失功的风险。目前，CMV的IgG血清学是移植前供受体筛查的标准方法。莱特莫韦是新型抗CMV药物，相比于传统药物，其具有更好的安全性。

在肝移植领域，控制术后机会性感染的关键在于优化免疫抑制方案，实现“既有效预防排斥反应，又最大限度降低感染风险”的平衡。青海大学移植团队开发了肝移植受者术后多重耐药微生物感染的风险模型，有利于早期发现潜在危险进而实行精确免疫治疗。

04

慢性排斥反应

肝移植CR是指以免疫介导的进行性胆管损伤和血管病变为主要特征的移植物损伤，最终导致胆管缺失和闭塞性动脉病，并由此引发胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化及移植物功能衰竭。CR是肝移植术后远期重要并发症之一，CR进展到晚期常不可逆，再次肝移植是晚期CR的唯一有效的治疗手段。近年来的研究指出，mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）除免疫抑制作用外，还具有抗肝纤维化和抗血管增生的潜力，有益于伴有供肝血管病变的CR防治。研究表明，mTOR抑制剂附加疗法在T细胞介导的慢性排斥反应（TCMCR）治疗中或具应用价值，值得进一步探索。

尽管CR的防治仍面临挑战，但随着对其发病机制认识的不断深入，以及新型免疫抑制剂、生物制剂、细胞治疗和靶向药物的研发，未来有望涌现出更有效的防治策略，以进一步改善肝移植患者的长期预后。

05

展望

肝移植免疫损伤的防治是提高移植长期存活率和改善患者生活质量的核心环节。未来，随着基础医学、临床医学、生物技术以及信息科学的飞速发展，肝移植免疫损伤的防治策略将日趋精准化、个体化和智能化。

通过集成患者的生理参数、实验室检查结果、药物使用情况、影像学资料以及可穿戴设备数据等多源信息，可以构建“智慧病房”监测系统。人工智能（AI）算法可以实时分析这些数据，动态评估患者的免疫状态和移植物功能，从而早期预测肝移植免疫损伤（如AR、HIRI加重）的发生风险。AI还可以辅助临床医师根据患者个体反应及预测的排斥/感染风险，动态优化治疗方案，实现肝移植患者术后免疫抑制剂的个体化应用。目前已有临床试验探索AI指导下的肝移植术后他克莫司的应用，并在改善药物浓度达标率方面展现出治疗潜力。整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等多组学大数据，结合临床表型数据，构建肝移植免疫损伤的综合数据库，AI算法也可用于分析此类高维复杂的多组学数据，以识别与特定免疫损伤类型（AR、CR和HIRI）相关的新型分子标志物、信号通路及潜在治疗靶点。

06

结论

肝移植是终末期肝病和部分肝癌患者获得长期生存的有效手段。然而，术后免疫损伤，包括AR、CR、HIRI以及免疫抑制相关的机会性感染（尤其是HBV复发），仍然是影响移植预后的主要挑战。近年来，随着对肝移植免疫损伤机制认识的不断深化，其防治策略取得了显著进展。在AR方面，针对不同免疫细胞亚群的治疗新靶点研究方兴未艾，有关新型免疫抑制剂和生物制剂的临床试验正在积极开展，基于组学和液体活检的无创监测技术为早期诊断和个体化治疗提供了可能。在HIRI方面，研究重点从关注的抗炎、抗氧化治疗扩展到调控特定肝脏实质和非实质细胞，离体器官保存技术的革新特别是低温/常温机械灌注和无缺血移植理念的提出与实践以及新型器官保存液的研发，为减轻HIRI、改善供肝质量带来了希望。

在术后机会性感染的防治方面，尤其关注HBV复发和肝癌复发的问题。通过优化个体化免疫抑制方案进而实现精确治疗，在抑制排斥的同时降低感染的风险。CR的机制复杂，涉及细胞和体液免疫的持续作用，导致胆管消失和闭塞性动脉病。目前治疗手段有限，重点在于优化长期免疫抑制管理，并探索细胞治疗等新型干预措施。展望未来，AI和大数据技术将在肝移植免疫损伤的预测、诊断、治疗和管理中发挥日益重要的作用。随着基础研究的深入和临床试验的持续推进，肝移植免疫损伤的防治策略必将不断完善，为更多肝移植患者带来更长久、更高质量的生命。

本文作者：谭政立、刘强、刘彦尧

作者简介：谭政立，重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，硕士研究生，研究方向为肝移植术后缺血再灌注损伤；刘彦尧（通信作者），重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，副研究员，研究方向为肝移植术后缺血再灌注损伤。

文章来 源 ： 谭政立, 刘强, 刘彦尧. 肝移植免疫损伤防治新策略[J]. 科技导报, 2026, 44(11): 33−41.

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