浙江
Ionis再次迎来重磅挫折。
当地时间7月9日，罗氏宣布终止两款亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease，HD）候选药物的临床开发，其中包括已经推进至II期临床的tominersen，以及处于I期临床阶段的新一代ASO药物RG6496。
图源：罗氏官方资料
同日早些时候，Ionis与阿斯利康共同开发的ATTR-CM药物eplontersen也宣布关键III期心血管结局研究失败。
对于长期被视为全球ASO技术龙头的Ionis而言，一天之内接连遭遇三项重大研发打击，无疑成为近年来最沉重的一次打击。公司股价当日暴跌约24%，市场情绪明显承压。
罗氏叫停的两款药物中，最令人惋惜的是曾被反复“抢救”的tominersen，作为业内最早进入后期开发阶段的HTT（huntingtin）基因靶向ASO药物，该药旨在通过注射入脊髓腔，从而抑制导致亨廷顿舞蹈症的突变型huntingtin（HTT）蛋白的生成。
事实上，tominersen的开发历程并非首次受挫。
早在2017年，罗氏就从Ionis获得了tominersen的授权，开启了长达十年的漫漫研发路。2021年，罗氏曾因独立数据监察委员会（IDMC）认为风险收益比不佳，而提前终止全球III期GENERATION HD1研究。
随后，公司基于亚组分析提出新的研发假设，认为“年轻且处于疾病早期患者可能从降低HTT蛋白中获益”，因此调整策略重新启动了II期Generation HD2研究。遗憾的是，最新数据给这一假设画上了句号。
虽然tominersen在降低生物学疾病标志物方面展现出显著作用，但在评估患者功能、认知及身体功能的临床主要终点上，治疗组与安慰剂组相比未表现出任何统计学差异。
另一款RG6496则倒在了更早阶段。
RG6496原本被设计为更具吸引力的“高选择性方案”，理论上能精准靶向突变蛋白而不影响正常野生型蛋白。
但在I期Point-HD研究中，仅有3名受试者完成首次给药后，长期动物毒理研究便发现该药无法支持重复长期给药。由于未来无法开展慢性治疗，公司最终决定提前结束研究，并停止继续给予第二剂治疗。
对于Ionis而言，此次打击并不仅限于神经系统领域。
其与阿斯利康合作开发的用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的GalNAc偶联ASO药物eplontersen，在其至今为止规模最大的全球III期临床CARDIO-TTRansform研究中，遗憾错过了主要疗效终点。
但从管线布局来看，Ionis目前仍拥有业内最丰富的RNA药物储备之一。
eplontersen在多发性神经病变（ATTR-PN）适应症上的全球商业化已经落地并持续贡献现金流；与渤健合作开发的SOD1型肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物Qalsody已顺利上市；
其全资拥有的ASO药物zilganersen在治疗罕见病亚历山大病（AxD）的关键性临床中取得了积极成果，FDA将于今年9月公布审评结果，这有望成为Ionis首款独立商业化的神经系统药物。
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