重磅综述！香港大学王宁团队系统梳理衰老与癌症之间错综复杂的分子联系，提出靶向四大核心信号通路实现协同防治新策略

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近日，香港大学王宁团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Aging and cancer: current understandings and future perspectives”的重磅综述文章：系统梳理了衰老与癌症之间错综复杂的分子联系，提出通过靶向四大核心信号通路实现“一箭双雕”——同时延缓衰老和抑制肿瘤的新策略。

不同年龄段癌症的最新流行病学统计数据

衰老与癌症：一对“相爱相杀”的伙伴

衰老与癌症复杂悖论示意图

随着全球人口老龄化加速，世界卫生组织预计到2050年，全球60岁及以上人口将达到21亿，约占总人口的22%。而癌症作为全球主要死因，2022年导致970万人死亡。数据显示，65岁以上人群占所有癌症病例的比例预计将在2030年达到70%。

然而，令人惊讶的是，美国癌症学会的最新统计显示，虽然65-84岁人群患癌风险最高，但85岁以上人群的患癌概率反而出现小幅下降。这一反直觉的现象揭示了衰老与癌症之间的关系远比“衰老促进癌症”这一单向因果关系更为复杂。

文章指出，衰老与癌症之间存在“一致性”和“拮抗性”两种截然不同的关系。一方面，基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症等衰老特征会促进癌症发展；另一方面，端粒缩短、干细胞耗竭、细胞衰老等特征又能抑制癌细胞无限增殖的能力。正是这种双重作用，解释了为何极端高龄人群的癌症发生率反而有所降低。

四大信号通路：破解衰老与癌症的共同密码

衰老-癌症相互作用的四大支柱：衰老与癌症调控中的共享信号通路

该综述首次系统性地将调控衰老和癌症的共同信号通路归纳为四大类：

1. 营养感知与能量代谢通路

胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路在营养充足时被激活，促进细胞生长和蛋白质合成，但其过度活化通常与癌症进展和加速衰老相关。相反，AMPK通路在能量危机时被触发，通过抑制mTOR活性、诱导自噬来延长寿命并抑制肿瘤发生。

目前，雷帕霉素及其类似物作为mTOR抑制剂已在临床肿瘤治疗中广泛应用，其在抗衰老领域的潜力也备受关注。二甲双胍和白藜芦醇作为AMPK激活剂，在多项研究中展现出同时抗衰老和抗癌的双重功效。

衰老与癌症相关的营养感应和能量代谢通路示意图：胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路（左）和AMPK通路（右）

2. 应激反应与基因组维护通路

DNA损伤修复缺陷不仅是衰老的核心标志，也是癌症发展的关键驱动因素。研究详细阐述了ATM/ATR、p53、Bcl-2和PARP等关键分子在衰老和癌症中的双重角色。

值得注意的是，针对该通路的抗癌药物开发已取得显著进展。维奈克拉（Bcl-2抑制剂）、奥拉帕利（PARP抑制剂）和CDK4/6抑制剂已获FDA批准用于多种癌症治疗。而将这些成熟的抗癌药物“老药新用”于抗衰老干预，成为极具前景的转化策略。

衰老与癌症相关的应激反应和基因组维持级联反应示意图

3. 炎症与微环境信号通路

NF-κB信号通路是炎症反应的“总开关”。研究发现，随着年龄增长出现的低度慢性炎症——“炎性衰老”，通过NF-κB信号通路持续激活，不仅加速衰老进程，也为癌症发生创造了有利的微环境。

卡那奴单抗（IL-1β抑制剂）在一项大规模III期临床试验中显著降低了肺癌发病率和死亡率，验证了靶向炎症通路在癌症预防中的巨大潜力。

衰老与癌症中的炎症相关通路：NF-κB信号作为关键的调控轴

4. Sirtuin介导的表观遗传与转录调控通路

Sirtuin蛋白家族（SIRT1-7）是NAD⁺依赖的去乙酰化酶，被誉为“长寿蛋白”。其中SIRT1通过去乙酰化组蛋白和转录因子，在延缓衰老方面发挥重要作用。然而，sirtuin在癌症中的作用高度依赖于细胞类型和组织来源，既可抑癌也可促癌。

目前，NAD⁺前体补充剂（如NMN、NR）已在多项临床试验中显示出安全性和潜在抗衰老效果，但其在癌症患者中的应用仍需谨慎评估。

通过表观遗传和转录调控的Sirtuin介导的衰老与癌症调节示意图

衰老如何影响免疫治疗？

免疫治疗是近年来肿瘤治疗的革命性突破，但衰老对其疗效的影响却呈现出令人困惑的矛盾结果。

一方面，免疫衰老——T细胞数量和功能随年龄下降——理论上应削弱免疫治疗效果。然而，多项大型临床研究和荟萃分析却惊人地发现，老年患者对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的响应甚至优于年轻患者。

研究团队深入剖析了这一现象背后的分子机制，发现IGF-1/IGF-1R、mTOR、ATM、TP53、BCL2、NF-κB和STAT3等衰老相关基因和信号通路，在调节免疫治疗效果中发挥着关键作用。

未来展望：协同防治的双赢策略

当前抗衰老和抗癌研究之间存在显著的发展不平衡。在应激反应与基因组维护通路中，抗癌药物开发已相当成熟，而大多数抗衰老干预仍停留在细胞和动物实验阶段。因此，文章提出了一项极具前景的未来战略：将已获批的抗癌药物重新用于抗衰老干预，同时将衰老研究的洞见转化为新型抗肿瘤疗法，最终实现两个领域的协同获益。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02756-8

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