AD治疗新靶点：MS4A6A实现小胶质细胞“增强保护+抑制炎症”双向调控 | AAIC 2026

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保护与炎症的“天平”：MS4A6A如何同时调控小胶质细胞的两面功能

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撰文：易艾蓝

近年来，抗淀粉样蛋白疗法为阿尔茨海默病（AD）治疗带来了突破。然而，这类疗法在激活小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的同时，也通过Fc受体触发了炎症反应，部分患者出现了与炎症相关的神经损伤。如何在不加剧炎症的前提下增强小胶质细胞的保护功能，成为临床转化中亟待解决的难题。

在即将到来的2026阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）上，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队将带来一项重磅研究。该研究整合了73万人的遗传大数据，首次构建了Ms4a6d基因敲除的APP/PS1小鼠模型，系统揭示了MS4A6A/Ms4a6d对小胶质细胞功能的精确调控机制。结果证实，MS4A6A/Ms4a6d缺失会同时削弱小胶质细胞对Aβ的清除能力并加剧神经炎症。这一发现不仅厘清了MS4A6A在AD中的因果方向，更为AD治疗提供了一个兼具“增强保护”与“抑制炎症”双重优势的全新靶点。

遗传大数据锁定MS4A6A：

新突变关联AD风险与Aβ病理

研究团队首先整合了英国生物银行（UK Biobank）、Kunkle阶段1和FinnGen三大队列共734,121名受试者的全基因组关联研究（GWAS）数据，对MS4A6A基因的单核苷酸多态性（SNP）与AD风险进行了系统分析。结果不仅验证了既往报道的rs610932（T等位基因）、rs7232（A等位基因）、rs583791（C等位基因）等与AD风险降低的关联，更首次发现了四个新的AD风险位点（rs638872、rs2243987、rs592496、rs646924）和一个保护性位点（rs114844671）（图1）。

图1：MS4A6A基因区域SNP与AD风险关联的曼哈顿图，显示新发现的风险位点（rs638872、rs2243987、rs592496、rs646924）和保护性位点（rs114844671）

这些SNP均位于MS4A6A基因的非编码区，提示它们很可能通过调控基因表达水平来影响AD风险。为验证这一假说，团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在人类小胶质细胞系（HMC3）中构建了rs646924的点突变模型（图2）。结果证实，风险等位基因（A）显著降低了MS4A6A的表达水平——表达越低，AD风险越高。

图2：rs646924点突变后HMC3细胞MS4A6A mRNA表达水平，风险等位基因（A）显著降低表达（*P<0.05）

为进一步明确MS4A6A与AD病理的关联，团队分析了中国CABLE队列中MS4A6A SNP与脑脊液（CSF）生物标志物的相关性。绝大多数SNP与CSF中Aβ42水平显著相关（图3），而与颗粒蛋白前体或α-突触核蛋白水平无显著关联。这表明MS4A6A可能通过特异性影响Aβ病理来参与AD发病，而Aβ清除效率的差异或许是连接遗传变异与疾病风险的关键环节。

图3：MS4A6A基因SNP与CSF Aβ42水平关联的森林图

小胶质细胞特异性表达：

MS4A6A缺失直接削弱Aβ清除

那么，MS4A6A究竟在哪个环节发挥作用？团队利用AD患者死后脑组织免疫荧光染色发现，MS4A6A特异性地表达于小胶质细胞，而非星形胶质细胞（图4）。在小鼠脑组织RNA-scope原位杂交中也证实，超过92%（多数情况下达100%）的Ms4a6d表达于小胶质细胞(图5）。这一表达特异性将研究焦点明确指向了小胶质细胞功能。

图4：人死后脑组织免疫荧光显示MS4A6A特异性表达于Iba1+小胶质细胞，>92%表达于小胶质细胞，标尺=20μm

图5：小鼠脑组织RNA-scope显示Ms4a6d与Aif1+小胶质细胞共定位，>92%表达于小胶质细胞，标尺=20μm

为直接验证MS4A6A对Aβ清除的影响，团队构建了Ms4a6d基因敲除小鼠，并将其与AD模型APP/PS1小鼠杂交。在1月龄（尚未形成Aβ斑块）的小鼠中，通过颅内微透析给予γ-分泌酶抑制剂后，监测脑组织间液中Aβ1-x的清除速率。

结果发现，Ms4a6d缺陷小鼠的Aβ清除速率显著慢于对照组（图6），MS4A6A缺失直接削弱了大脑清除Aβ的能力。结合遗传学数据中风险等位基因降低MS4A6A表达、而表达降低又削弱Aβ清除这一完整的因果链条，一个清晰的图景开始浮现：MS4A6A通过调控小胶质细胞功能参与AD发病，其缺失带来的Aβ清除障碍可能是AD风险增加的直接原因。

图6：颅内微透析显示Ms4a6d缺陷小鼠Aβ清除速率显著慢于对照组

保护失能与炎症失控：

MS4A6A缺失的双重打击

在17月龄APP/PS1小鼠中，团队利用高分辨率共聚焦显微镜系统分析了斑块相关小胶质细胞的功能，结果揭示了Ms4a6d缺陷带来的两个层面的功能损害。

1.第一重打击：保护功能丧失

正常小胶质细胞会形成厚实的突起紧密包裹Aβ斑块，一方面限制有毒的Aβ原纤维向外扩散，另一方面促进斑块压缩为致密结构。而Ms4a6d缺陷的小胶质细胞对斑块的包绕显著减少，突起无法正常增厚扩展，仅在末端形成微小“球茎”；同时，胞内淀粉样蛋白含量和吞噬体标志物CD68均显著降低，表明吞噬功能同样受损。

这两方面的缺陷叠加，导致Aβ斑块负荷显著增加、斑块结构更加松散弥散。斑块周围的轴突球体显著增多，这些结构可直接破坏神经传导，而突触后标志物PSD95也出现明显下降。行为学上，Ms4a6d缺陷小鼠在新物体识别测试中对新物体的探索时间显著减少，提示认知功能损害更为严重。

2.第二重打击：炎症反应失控

既往研究在外周巨噬细胞中发现，Ms4a6d可通过激活JAK2来抑制下游NF-κB信号通路。团队在AD小鼠模型中证实了该通路的存在：正常斑块相关小胶质细胞在靠近Aβ沉积的部位大量积聚磷酸化JAK2，而Ms4a6d缺陷小胶质细胞中这一激活信号显著减弱；与此同时，NF-κB活化标志物磷酸化p65则显著增强。

值得关注的是，在Ms4a6d缺陷小鼠的星形胶质细胞中也观察到了磷酸化p65的升高，提示缺陷小胶质细胞释放的炎症因子可能波及周围细胞，放大了全脑的炎症反应。NF-κB活化后下游NLRP3炎症小体被激活，免疫印迹结果显示Ms4a6d缺陷小鼠脑内NLRP3表达显著升高，促炎细胞因子IL-1β水平也明显增加。保护功能的丧失与炎症的失控同时发生，这一双重打击完整地解释了MS4A6A缺失如何从两个维度协同推动AD病理进展。

从相关性到因果性：

AD中MS4A6A上调实为代偿性保护反应

基于上述发现，一个关键问题浮出水面：既然MS4A6A表达降低有害，为何AD患者脑中该基因反而升高？此前有研究基于AD患者血浆MS4A6A水平升高，提出“抑制MS4A6A可能具有治疗价值”的结论。但本研究的因果证据指向了完全相反的方向。

在MS4A6A过表达实验中，团队在人类小胶质细胞系中过表达MS4A6A后进行RNA测序。结果发现过表达可广泛上调斑块相关反应基因（如TREM2）的表达，同时抑制炎症信号通路。研究还发现，随着小鼠年龄增长，脑内Ms4a6d表达水平逐渐升高。这很可能是机体在Aβ病理负担加重时启动的代偿机制。

结合AD患者脑中MS4A6A表达升高的事实，研究团队提出：这种升高并非AD的“因”，而是机体应对AD病理的“果”，是一种代偿性保护反应，试图通过上调MS4A6A来增强小胶质细胞清除Aβ和抑制炎症的能力。传统相关性研究将MS4A6A升高简单归为“有害”，恰恰颠倒了因果关系。

结语：

从73万人的遗传大数据，到基因编辑细胞模型，再到首个Ms4a6d缺陷AD小鼠模型，这项研究为MS4A6A与AD的关联提供了从“相关性”到“因果性”的完整证据链。它不仅厘清了“为何AD患者脑中MS4A6A升高”这一长期矛盾，更揭示了一个兼具“增强保护”与“抑制炎症”双重优势的全新治疗靶点，其调控效应覆盖了小胶质细胞参与AD病理的主要功能维度。未来，如何安全、有效地激活MS4A6A，将是这一靶点从实验室走向临床的关键一步。

审核专家：焦海珊博士 复旦大学附属华山医院

责任编辑：老豆芽

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