Autophagy | TMEM184A——MSS型肠癌免疫逃逸的“自噬开关”，氯喹联合PD-1开辟治疗新路径

结直肠癌（CRC）是全球高发癌种之一，约85%的患者为微卫星稳定（MSS）型患者，这类患者难以从现有免疫治疗中获益，但导致这一群体免疫治疗耐药的机制尚不明确。

近日，广州中医药大学第一附属医院麻闻慧团队联合南方医科大学南方医院，在期刊Autophagy发表题为TMEM184A-mediated autophagy in MHC-I degradation promotes tumorimmune evasion的研究论文。该研究报道了TMEM184A作为一个新型选择性自噬受体，通过结合GABARAPL2介导MHC-I分子的自噬性降解，从而驱动肿瘤免疫逃逸，并验证了自噬抑制剂氯喹联合PD-1抗体可有效逆转这一过程、增强免疫治疗响应。这一发现为当前缺乏有效免疫治疗手段的MSS型结直肠癌患者提供了新的干预策略与转化方向。

TMEM184A是一个功能尚未被充分解析的七次跨膜蛋白，在多种肿瘤中均呈现高表达，但其在免疫调控中的具体作用此前并不清楚。研究团队首先通过体内全基因组CRISPR-Cas9筛选，在免疫压力下对比免疫功能正常与免疫缺陷小鼠模型中的sgRNA耗竭差异，成功鉴定出TMEM184A作为一个此前未知的免疫逃逸关键基因——当肿瘤细胞失去TMEM184A时，其在免疫健全宿主中的生长能力显著受限，提示TMEM184A参与了肿瘤抵抗免疫清除的过程。该筛选策略的优势在于，它直接在活体肿瘤微环境中评估基因功能，避免了体外培养条件与体内真实情况的偏差，为后续机制研究奠定了可靠基础。

在机制层面，该研究发现TMEM184A能够同时结合MHC-I分子和GABARAPL2自噬衔接蛋白，从而将IFNγ诱导上调的MHC-I分子靶向递送至自噬-溶酶体途径进行降解。MHC-I分子是CD8⁺ T细胞识别和清除肿瘤细胞的核心抗原呈递分子，其表面表达水平直接决定了肿瘤细胞的免疫原性。当TMEM184A高表达时，MHC-I被持续运往自噬通路降解，导致肿瘤细胞表面MHC-I水平显著下降，抗原呈递能力受损，CD8⁺ T细胞无法有效识别并杀伤肿瘤细胞。而通过CRISPR-Cas9敲除Tmem184a，MHC-I得以在细胞表面稳定保留，CD8⁺ T细胞的浸润和活化显著增强，肿瘤生长受到明显抑制。进一步的RNA-seq分析显示，Tmem184a敲除后肿瘤组织中与抗原加工呈递相关的基因集显著富集，免疫细胞浸润评分明显升高，从转录组层面印证了该基因对肿瘤免疫微环境的重塑作用。

值得注意的是，GABARAP家族包含GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2三个成员，均属于ATG8家族蛋白，在自噬体形成和底物招募中发挥重要功能，但该研究证实三者功能并不冗余。通过逐一敲除三个成员的比较实验，只有GABARAPL2敲除才能完全阻断TMEM184A介导的MHC-I降解和免疫逃逸，而敲除GABARAP或GABARAPL1则无此效果，表明TMEM184A与GABARAPL2之间存在特异的蛋白-蛋白相互作用。AlphaFold3结构预测进一步提示，TMEM184A的胞内结构域与GABARAPL2形成了稳定的结合界面，这为后续靶向该相互作用的药物设计提供了结构基础。体内实验中，GABARAPL2敲除显著逆转了TMEM184A过表达驱动的肿瘤快速生长表型，并增加了CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润。TCGA和GSE17538数据库分析进一步显示，GABARAPL2高表达与TMEM184A高表达的MSS肠癌患者不良预后显著相关，进一步支持了这一调控轴的临床相关性。这一发现也提示，在自噬调控网络这个复杂的体系中，不同ATG8家族成员可能承担着各异的货物识别功能，肿瘤细胞正是利用这种分工实现了对特定底物（如MHC-I）的选择性降解。

基于TMEM184A—GABARAPL2轴依赖自噬通路降解MHC-I这一机制发现，研究者探索了已上市的自噬抑制剂氯喹能否干预这一过程。氯喹是一种弱碱性药物，能够在溶酶体内积聚并提高溶酶体pH值，从而阻断自噬体与溶酶体的融合及后续降解过程。体外实验中，氯喹处理显著恢复了TMEM184A高表达肿瘤细胞在IFNγ刺激下的MHC-I表面表达水平。在TMEM184A高表达的结直肠癌小鼠模型中，氯喹单药治疗即可显著抑制肿瘤生长、增加CD8⁺ T细胞浸润，且这一效果完全依赖于适应性免疫——在免疫缺陷的rag1⁻/⁻小鼠中，氯喹未能展现抑瘤效果，表明其作用机制是通过恢复抗原呈递、激活T细胞免疫来实现，而非直接抑制肿瘤细胞增殖。进一步的组织学分析显示，氯喹处理后的肿瘤组织中CD8⁺ T细胞数量增加。

在联合治疗方面，氯喹与抗PD-1抗体展现出协同效应。回顾GSE78220（黑色素瘤）和GSE126044（肝细胞癌）两个接受抗PD-1治疗的患者队列，TMEM184A高表达的患者生存期显著更短，提示TMEM184A可能是PD-1治疗耐药的重要标志物。在TMEM184A高表达的结直肠癌模型中，氯喹单药或抗PD-1单药效果均有限，但两者联合使用产生了显著的协同抑瘤效果，肿瘤生长受到明显抑制，小鼠生存期大幅延长。从机制上讲，氯喹通过阻断MHC-I降解恢复了肿瘤细胞的抗原呈递能力，使CD8⁺ T细胞能够识别肿瘤抗原并被激活，而PD-1抗体则解除了T细胞活化的"刹车"信号，两者协同放大了抗肿瘤免疫应答。这一策略的优势在于其不依赖肿瘤突变负荷或微卫星状态，而是直接靶向肿瘤细胞逃避免疫识别的共同途径，因此理论上可拓展至其他存在TMEM184A高表达的癌种。

当然，本研究也存在一定的局限性。氯喹作为广谱自噬抑制剂，系统性给药可能对机体正常的自噬稳态产生干扰——自噬在维持组织稳态、支持T细胞记忆形成等方面均具有重要生理功能，长期给药或高剂量用药可能带来不可忽视的脱靶效应。未来若能开发靶向TMEM184A与GABARAPL2蛋白-蛋白相互作用界面的特异性抑制剂，有望在保留抗肿瘤免疫活性的同时减少对正常组织自噬功能的影响。

综上所述，该研究系统阐明了TMEM184A—GABARAPL2—自噬轴在结直肠癌免疫逃逸中的关键作用，扩展了人们对跨膜蛋白家族成员在肿瘤免疫调控中功能的认知。更重要的是，该研究基于明确的机制逻辑，成功验证了氯喹这一已上市药物可通过阻断MHC-I自噬降解来恢复肿瘤免疫原性、增敏PD-1抗体疗效。这一策略兼具明确的生物标志物（TMEM184A高表达）和成熟的药物（氯喹安全性明确、价格低廉、全球可及），为目前缺乏有效免疫治疗手段的微卫星稳定型结直肠癌患者提供了一条具备快速临床转化潜力的可行路径。

广州中医药大学第一附属医院李文怡博士后、南方医科大学南方医院李柯骏博士、施志敏博士、陈粤泓博士后为本文共同第一作者，广州中医药大学第一附属医院麻闻慧教授、王伟教授、熊文俊教授为共同通讯作者。该团队长期深耕肿瘤免疫领域，在结直肠癌免疫逃逸机制及转化研究方面积累了丰富的工作基础。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2695316

制版人：十一

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