上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
几十年来，流行病学研究已经确定了一个事实——一个女性如果经历过足月妊娠，那么她终身患乳腺癌的风险会明显低于未生育过的女性，但其中的潜在机制，目前尚不完全清楚。
2026 年 7 月，墨尔本大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Immonology上发表了题为：Pregnancy-induced tissue-resident memory-like T cells contribute to tumor control in breast cancer 的研究论文。
该研究发现，与未生育个体相比，生育过的女性和小鼠的乳腺中富含 CD8+组织驻留记忆样 T 细胞（TRM 样细胞），这些免疫细胞在妊娠中期形成，并在哺乳期后持续存在，且与乳腺上皮细胞密切相关，表明其依赖于上皮来源的信号。腺泡分化受损或上皮细胞来源的细胞因子IL-15和TGFβ缺乏会减少乳腺 TRM 样细胞的扩增。谱系示踪实验表明，这些 TRM 样细胞能够获得效应功能并参与肿瘤控制。清除 TRM 样细胞会消除生育对小鼠的乳腺肿瘤的防护作用，而增强 IL-2Rβ 信号通路可诱导未生育小鼠的 TRM 样细胞扩增，从而提供对乳腺肿瘤的防护作用。这些发现揭示了妊娠通过组织特异性方式诱导预先的乳腺癌防护作用的机制。
生育与女性患乳腺癌的风险降低有关。在妊娠期间，乳腺会经历广泛的重塑，为泌乳做准备，在此过程中上皮细胞形成产乳的乳泡，这一过程称为腺泡发生（alveologenesis）。一旦哺乳停止，乳腺会经历复旧，恢复到孕前状态。多项研究证明了免疫细胞在此过程中的作用，包括在哺乳期间被招募到乳腺的上皮内淋巴细胞和浆细胞，它们分别通过促进泌乳和 IgA 的产生来支持子代健康。尽管妊娠、哺乳和复旧期间乳腺中的免疫细胞变化已有文献记载，但探讨生育与乳腺癌保护之间联系的研究仍然较少。
生育诱导的自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）细胞被认为与预防乳腺癌作用有关。此外，有研究报道，已生育女性乳腺中 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞数量增加，并且已生育女性外周血中含有对肿瘤相关抗原特异的 T 细胞，这表明其在乳腺癌保护中可能发挥作用。
已有多项研究揭示组织驻留记忆 T 细胞（TRM）细胞在肿瘤免疫监视和控制中的重要作用。在乳腺癌中（尤其是三阴性乳腺癌中），TRM 细胞的富集与患者生存率提高相关，且这种相关性比仅观察总 CD8+ T 细胞浸润时更强。还有研究表明，TRM 细胞能够响应免疫检查点阻断（ICB）治疗并增强细胞毒性活性。最近的研究还显示，妊娠和哺乳诱导的 CD8+ T 细胞可防护乳腺癌。此外，表达 CD39 的 TRM 细胞亚群与管腔样乳腺癌的预后改善相关。
在这项最新研究中，研究团队探究了妊娠介导的预防乳腺癌作用背后的免疫机制。研究团队发现，在人类和小鼠中，生育经历能够显著促进乳腺内 CD8+组织驻留记忆样 T 细胞（TRM 样细胞）细胞的扩增。这些细胞在妊娠中期出现，并在哺乳期后长期稳定以持续识别异常细胞。研究团队对妊娠十年后的乳腺组织进行了检查，发现这些 TRM 样细胞仍然存在。
研究团队进一步证明，妊娠期间 TRM 样细胞的扩增与乳腺腺泡生成密切相关，因为腺泡发育受损会导致这些细胞显著减少。值得注意的是，即使在没有妊娠的情况下，仅诱导腺泡生成，就足以驱动 TRM 样细胞的扩增。
此外，该研究还发现，TRM 样细胞依赖于乳腺上皮细胞来源的细胞因子TGFβ和白细胞介素IL-15，这两种因子在妊娠期间乳腺中的升高。通过单细胞转录组学，研究团队揭示了 TRM 样细胞群内存在显著的异质性，其主要由 CD8αα+ T 细胞和 CD8αβ+ T 细胞亚群组成。
研究团队进一步发现，在肿瘤发生过程中，TRM 样细胞获得了一种效应表型，其特征是产生颗粒酶 B 和干扰素-γ（IFNγ），并参与了与生育相关的肿瘤防护作用。与这些发现一致的是，在未生育小鼠中扩增 TRM 样细胞，可提供对乳腺癌的防护。
总的来说，这项研究揭示了一种进化上保守的机制——妊娠通过以乳腺特异性方式扩增 TRM 样细胞，从而为乳腺癌提供一种预先的防护作用。
研究团队表示，这些发现令人振奋，为免疫预防干预开辟了新途径，未来或许无需怀孕就能诱导出这种对乳腺癌的天然防护作用，从而帮助那些尚未生育、无法生育以及选择不生育的女性对抗乳腺癌。
2025 年 10 月 20 日，墨尔本大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection 的研究论文。
该研究发现，生育和哺乳会重塑乳腺免疫、促进乳腺组织中CD8⁺ T 细胞的长期驻留与功能激活，形成抗肿瘤免疫屏障，从而降低乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）发病风险， 这一发现为乳腺癌的预防与治疗提打开了新思路。
这两项研究揭开了困扰医学界数十年的谜团——为什么经历过生育和哺乳的女性，乳腺癌风险会更低，核心在于诱导的 CD8+ T 细胞。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-026-02579-3
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09713-5
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