【Org. Lett.】南京工业大学王亚辉/沈涛课题组：电化学策略实现虫草素3′-C位精准修饰

导语

虫草素，又称3′-脱氧腺苷，是从蛹虫草中分离得到的一类天然核苷分子，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒和免疫调节等多种生物活性。然而，虫草素在体内容易被腺苷脱氨酶快速代谢为 3′-脱氧肌苷，导致其代谢稳定性差、半衰期短、生物利用度低，限制了其进一步药物开发。因此，发展新的虫草素结构修饰方法、拓展其衍生物库，对于核苷类药物研究具有重要意义。近日，南京工业大学王亚辉联合沈涛课题组发展了一种镍催化电还原交叉亲电偶联策略，实现了3′-溴代虫草素衍生物与芳基、杂芳基及烯基碘化物的直接偶联，高效构建虫草素3′-位C(sp3)–C(sp2)键。该方法利用阴极还原替代传统化学金属还原剂，在温和条件下实现了虫草素3′-C芳基化和烯基化，并表现出良好的底物适用性和优异的立体选择性。相关研究成果以 “Nickel-Catalyzed Electroreductive 3′-C Arylation and Alkenylation of Cordycepin Derivatives” 为题发表于 Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02156）。

图 1. 电化学策略实现虫草素 3′-C 位芳基化和烯基化修饰（来源：Organic Letters）

前沿科研成果

虫草素3′-C电化学芳基化与烯基化

虫草素的结构修饰一直是改善其药物性质的重要途径。已有研究主要集中在N6位修饰、5′-羟基前药化以及2′-/5′-O 位点修饰等方面，例如5′-芳氧基磷酰胺前药和 N6-酰基化衍生物可在一定程度上改善虫草素的代谢稳定性和生物利用度。相比之下，糖环3′-C位的直接碳碳键构建研究仍较为有限。由于虫草素3′-位缺少可直接参与偶联反应的活性官能团，在这一位置实现选择性碳碳键构建具有较大挑战。镍催化还原交叉亲电偶联反应能够以烷基卤化物为亲电试剂，与芳基、杂芳基或烯基卤化物构建新的碳碳键。基于这一反应特点，课题组首先以腺苷为原料制备了3′-溴代虫草素衍生物（图 2），将3′-位转化为具有偶联活性的C–Br键。该底物稳定、易操作且可放大制备，为后续镍催化电还原交叉偶联奠定了基础。

图2. 3′-溴代虫草素衍生物 1a 的制备（来源：Organic Letters）

课题组首先尝试了传统镍催化还原交叉偶联体系，即以锌或锰等金属作为化学还原剂。然而，这类条件对结构复杂、极性较强的核苷底物兼容性有限，未能有效促进目标C–C键形成。由此，课题组转向有机电化学策略，通过阴极还原替代化学计量金属还原剂，持续生成低价镍物种并推动镍催化循环。

在条件优化中，课题组以3′-溴代虫草素衍生物1a和1-碘-4-三氟甲基苯2a作为模板底物。研究发现，在NiCl2·6H2O 和2,2′-联吡啶存在下，以 NaI 作为电解质、DMAc 作为溶剂，采用铝阳极和碳阴极，在恒流电解条件下即可高效获得目标3′-C芳基化产物3a，分离收率达到 81%。控制实验表明，电流、镍催化剂和配体均对反应至关重要；当不通电或缺少镍催化剂/配体时，反应不能有效进行。

图3. 反应条件的优化（来源：Organic Letters）

在最优条件下，该反应表现出较好的底物适用性。多种芳基碘化物均可顺利参与反应，包括带有三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、乙酰基等吸电子取代基的芳基碘化物，也包括甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、甲硫基和氨基等给电子取代基的底物。值得注意的是，含游离酚羟基的芳基碘化物也能在标准条件下顺利反应，说明该体系具有较好的官能团兼容性。除普通芳基碘化物外，该方法还适用于杂芳基和烯基碘化物。例如，苯并二氧杂环、噻吩等杂芳基底物可以转化为相应 3′-C-杂芳基化产物；此外，该反应对烯基碘化物同样适用，苯乙烯基、酯基取代烯基以及环状烯基底物均可顺利参与偶联。该结果表明，这一电还原交叉亲电偶联方法不仅可用于芳基化，也可用于构建3′-C烯基化虫草素衍生物，为虫草素分子结构多样化提供了新的合成平台。为了进一步体现该方法的实用价值，课题组对代表性产物进行了后期衍生化研究。含溴芳基取代的虫草素衍生物可通过5′-羟基磷酰胺化进一步转化为前药型分子；乙酰基保护产物也可经脱保护反应获得相应的去保护核苷。

图4. 3′-C 官能团化虫草素衍生物的底物范围及后期衍生化（来源：Organic Letters）

机理研究中，循环伏安实验显示，NiCl2·6H2O/bpy体系可在阴极条件下发生还原，并可能参与3′-C–Br键活化过程。基于这些实验结果和相关文献，作者提出了可能的镍催化电还原交叉偶联机制：低价镍物种首先与芳基、杂芳基或烯基碘化物发生氧化加成，形成相应的有机镍物种；同时，3′-溴代虫草素经单电子转移生成3′-自由基。随后，该自由基被有机镍物种捕获形成高价镍中间体，并经还原消除生成目标偶联产物。

图5. 镍催化电还原交叉亲电偶联的可能反应机理（来源：Organic Letters）

该反应还表现出优异的立体选择性。代表性产物 3b 的单晶 X 射线衍射分析明确证明，新形成的3′-C–Ar键位于糖环平面下方。其他产物在核磁分析中未观察到明显差向异构体混合物，说明该方法能够以单一非对映异构体形式获得目标产物。

DFT 计算进一步为该反应的立体选择性来源提供了合理解释。计算结果显示，虫草素来源的自由基与芳基镍物种结合后，可能形成两种构型的镍中间体In-I和In-II。由于空间位阻效应，In-I在结构和热力学上均更加稳定，而In-II的自由能比In-I高 5.98 kcal/mol。进一步的能量分析表明，In-I经还原消除生成P-I的活化自由能为 6.22 kcal/mol，明显低于In-II生成P-II所需的 10.89 kcal/mol。由此可见，更稳定的In-I中间体以及更低能垒的还原消除过程共同促进了主要立体异构体的选择性生成。

图6. DFT 计算解释产物立体选择性的来源（来源：Organic Letters）

总结

王亚辉/沈涛课题组发展了一种镍催化电还原交叉亲电偶联策略，实现了虫草素3′-C位的直接芳基化和烯基化。该方法以电极提供电子，避免了化学计量金属还原剂的使用，能够在温和条件下构建 C(sp³)–C(sp²) 键，并兼容多种芳基、杂芳基及烯基碘化物。该研究不仅拓展了虫草素3′-C位结构修饰的方法学，也为核苷类分子的后期官能团化和药物化学研究提供了新的合成工具。

相关研究成果发表在 Organic Letters 上，论文题目为 “Nickel-Catalyzed Electroreductive 3′-C Arylation and Alkenylation of Cordycepin Derivatives”，论文作者为盛夏，田丽芳，沈涛，应汉杰，王亚辉。DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02156。

通讯作者简介

王亚辉，南京工业大学化学与分子工程学院、材料化学工程全国重点实验室（MCE）教授。目前的研究集中于：有机电化学，药物合成，有机固废资源化利用，共价键合型螯合高分子的合成及对稀土、过渡金属的吸附、分离及负载催化等方向的应用研究。先后承担国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、南京市留学人员科技创新择优资助等项目，并分别于2015年入选欧盟“玛丽居里学者计划”，2018年入选国家人社部“高层次留学人才回国资助计划”，2022年入选江苏省“科技副总”等人才项目。已发表包括Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等论文50余篇，被引2000余次，其中ESI高被引论文2篇；申请发明专利12项。

沈涛，南京工业大学生物与制药工程学院、国家生化工程技术研究中心副教授，研究方向：天然作物中药理活性成分的途径解析、生物合成、活性分子作用靶点挖掘、药学功效的机制探索及活性分子结构的成药性设计。主持国家自然科学基金青年、面上、重大子课题3项，科技部重点研发专项子课题1项。以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇；获授权发明专利30余项(PCT国际专利5项)。

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