Sci Transl Med丨鲁明/曹磊/徐华娥团队揭示星形胶质细胞胆固醇25-羟化酶调控α-Syn清除的全新功能及转化潜力

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征之一是错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）在脑内，特别是中脑黑质区异常聚集，导致多巴胺能神经元进行性死亡。清除这些致病性的 α -Syn 聚集体，被认为是实现疾病修饰治疗的关键。星形胶质细胞作为大脑中关键的“支持细胞”和“清道夫”，在维持神经元健康和蛋白质稳态中扮演着重要角色，然而其调控病理性 α -Syn 清除的分子机制尚未完全阐明。

近日，南京医科大学 鲁明 教授团队在 Science Translational Medicine 上发表了题为 Targeting CH25H to boost P62-dependent autophagic degradation of α-Synuclein in cell and mouse models of Parkinson’s disease 的研究论文。该研究首次揭示，胆固醇-25-羟化酶（CH25H）在PD星形胶质细胞中异常高表达，并通过一种独立于其经典酶活性的全新模式直接阻碍了细胞对α-Syn的自噬清除。基于这一机制，研究团队进一步设计出一种靶向CH25H的干预多肽，在PD模型小鼠中成功恢复了α-Syn的清除能力，显著改善了运动功能障碍与DA神经元损伤，为PD疾病修饰治疗提供了全新的策略和潜在靶点。

研究团队通过对 PD 小鼠黑质脑区进行 RNA 测序，并结合 PD 患者 i PSCs 来源的星形胶质细胞数据，发现 CH25H 在 PD 相关的星形胶质细胞中特异性上调 。这一现象在 黑质脑区 切片中通过原位杂交与 免疫荧光共标 确证 。团队 进一步 构建了星形胶质细胞 Ch25h 特异性敲除 小鼠 ，通过 MPTP 和 α -Syn 预制纤维（ PFF ） 两种 PD 模型发现 敲除 CH25H 显著缓解 PD 小鼠的运动缺陷，减少 DA 神经元的丢失 ，提示 CH25H 是推动疾病进程的关键因子。

那么， CH25H 是如何发挥作用的？传统认知中， CH25H 是一种代谢酶，催化产生 25- 羟基胆固醇。然而 ， 本研究发现 CH 25 H 影响 α -Syn 清除的功能并不依赖于其酶活性 。利用 4D 无标记蛋白质组学和分子对接技术，团队发现 CH25H 与病理性 α -Syn “争夺”同一个关键伙伴 即 自噬受体蛋白 P62 上的结合位点。邻近连接实验证实，过表达 CH25H 会促进其与 P62 的结合，同时抑制 P62 与 α -Syn 的相互作用，从而阻断了 α -Syn 通过自噬途径的降解；反之， 敲减 CH25H 则增强 P62 与 α -Syn 的“牵手”，促进后者的清除。这一发现首次揭示了CH25H在神经退行性疾病中独立于胆固醇代谢的全新非酶学功能。

机制上的突破为治疗带来了新思路。既然 CH25H 是通过“竞争性结合” P62 来“捣乱”，那么能否设计一个“诱饵”将其引开？基于此，研究团队巧妙地设计并合成了一种源自 P62 蛋白的衍生多肽（ 60-90aa ）。该多肽能够像“磁铁”一样， 特异性“捕获”游离的 CH25H ，从而解除 CH25H 对 P62 的抑制，让 P62 得以正常执行其 介 导 α -Syn 自噬降解的功能。通过 脑靶向 脂质体将该多肽递送至 PFF 模型小鼠的脑内，能够显著降低脑内 α -Syn 的病理沉积，改善小鼠的运动协调能力，并有效保护 DA 神经元 。这表明，靶向 CH25H-P62 互作界面，恢复星形胶质细胞的“清道夫”功能，是一条具有转化潜力的治疗新途径。

这项研究系统性地阐明了星形胶质细胞中CH25H调控α-突触核蛋白清除的分子机制，不仅创新性地发现了一个已知代谢酶的全新非酶学功能，更重要的是，基于此机制开发出了具有治疗潜力的干预策略。该工作将基础生物学发现与转化医学应用紧密结合，为理解帕金森病的病理进程提供了新视角，也为开发针对α-突触核蛋白清除的疾病修饰疗法提供了新的理论依据和潜在的药物靶点。

鲁明教授团队长期致力于神经退行性疾病及精神疾病的发病机制与药物靶点研究，围绕神经 - 胶质网络、代谢 - 免疫稳态等方向开展 了大量 系统性工作。 已在 Neuron ， Sci Transl Med ， Nat Neurosci, Nat Commun, Sci Adv, Cell Death Differ, Autophagy, Mol Neurodegener, APSB 等高影响力期刊发表 SCI 论文六十余篇，欢迎具有神经精神药理学研究背景的青年人才加入团队。

原文链接：science.org/10.1126/scitranslmed.adv7705

制版人： 十一

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