【里程碑】全球首款IgA肾病APRIL靶向药获批！每月一针，从源头阻断“四重打击”

建议您点亮动脉网星标⭐，不然就看不见我了

近日，大冢制药（Otsuka）宣布，其抗APRIL单克隆抗体斯贝利单抗（Sibeprenlimab，商品名：VOYXACT®）正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗原发性IgA肾病成人患者。

作为首个选择性靶向APRIL（A Proliferation-Inducing Ligand，增殖诱导配体）的疗法，斯贝利单抗通过阻断致病性IgA生成的关键环节，从源头干预疾病进展。

该产品此前已于2025年11月获美国FDA加速批准，成为全球首个获批的APRIL靶向药物。其每月一次的皮下注射方案，有望将IgA肾病治疗从“对症控制”推向“源头阻断”的精准对因时代。

01

40%患者20年内进展至透析，IgA肾病对因治疗长期空白

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致慢性肾脏病和终末期肾病（ESKD）的重要原因之一。

其发病机制与免疫异常密切相关——患者体内产生的半乳糖缺陷型IgA1（Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）可形成免疫复合物并沉积于肾小球，持续诱发炎症反应和肾脏损伤，最终导致肾功能进行性下降。

疾病负担不容忽视。根据弗若斯特沙利文数据，中国现有IgA肾病患者约400万至500万人，每年新增确诊病例超过10万例。由于疾病多发于20至40岁的青壮年群体，其造成的医疗和社会负担尤为突出。与此同时，IgA肾病起病隐匿，早期患者往往仅表现为镜下血尿或轻度蛋白尿，部分患者确诊时已出现明显肾功能损伤。

尽管疾病认知不断提升，但IgA肾病长期缺乏针对病因的治疗手段。过去数十年间，临床治疗主要依赖肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等方案，以控制蛋白尿、延缓肾功能恶化。

然而，这些治疗更多针对疾病进展过程中的下游表现，难以直接干预导致疾病发生发展的核心免疫机制。同时，长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂还可能带来感染、代谢异常等安全性风险。预后数据显示，即使接受现有标准治疗，约20%至40%的患者仍将在确诊后20年内进展至终末期肾病[1]，需要接受透析或肾移植治疗。

持续存在的未满足临床需求，推动着IgA肾病创新药物研发不断升温。近年来，随着补体通路、内皮素通路以及APRIL/BAFF等关键致病机制被逐步解析，IgA肾病治疗开始从支持治疗向机制导向治疗转变。

从市场维度看，据弗若斯特沙利文数据，全球IgA肾病治疗药物市场预计将从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，中国市场预计从0.37亿美元增至1.09亿美元，复合年增长率高达24.6%。在这一背景下，靶向APRIL通路的斯贝利单抗获批上市，为患者提供了新的精准治疗选择。

02

首个APRIL靶向疗法，从源头阻断四重打击

要理解斯贝利单抗的创新价值，首先需要回到IgA肾病的核心致病机制。

IgA肾病的发病机制通常采用经典的“四重打击（Four-hit hypothesis）”学说进行解释。简单来说，患者体内会持续产生异常的半乳糖缺陷型IgA1，进一步形成免疫复合物并沉积于肾小球，引发炎症反应和肾脏损伤。

在这一过程中，APRIL被认为是驱动疾病发生发展的关键因子。研究发现，IgA肾病患者体内APRIL水平显著升高，可促进B细胞成熟和浆细胞存活，持续推动致病性Gd-IgA1生成，因此逐渐成为IgA肾病创新药研发的重要靶点。

斯贝利单抗正是针对这一关键环节发挥作用。作为一款人源化IgG2单克隆抗体，斯贝利单抗能够选择性结合并中和APRIL，阻断其与受体结合，从而减少致病性Gd-IgA1及免疫复合物形成，从疾病关键致病通路进行干预。

斯普利单抗的作用机制

（Ref：Evaluating Sibeprenlimab in IgA Nephropathy - Rationale and Baseline Data from the VISIONARY Trial, doi:10.1016/j.ekir.2025.09.031）

这种机制上的革新，直接转化为临床层面的多重优势。传统RAS抑制剂（ACEI/ARB）和激素类药物主要作用于下游环节，通过降压、抗炎来间接减少蛋白尿，但无法阻止Gd-IgA1的持续生成，患者往往在停药或减药后病情反复。

斯贝利单抗则从上游阻断致病通路，干预的是疾病发生的核心致病机制，而非仅仅控制表面症状。与此同时，不同于广谱免疫抑制剂“无差别压制”整个免疫系统，斯贝利单抗仅靶向APRIL这一特定细胞因子，不直接清除B细胞，在抑制致病性IgA产生的同时保留了机体正常的免疫防御能力，安全性窗口因此更宽。

在用药体验上，斯贝利单抗采用皮下注射给药，每4周一次，患者可自行给药或由护理人员操作，无需频繁往返医院——对于需要终身管理的慢性肾病患者而言，这种便利性意味着治疗依从性的显著提升。

从疾病机制角度看，斯贝利单抗的获批标志着IgA肾病治疗首次真正进入“精准靶向、源头阻断”时代。

03

51.2%蛋白尿降幅，中国队列疗效显著

斯贝利单抗的获批基于迄今为止IgA肾病领域规模最大的全球III期双盲、安慰剂对照研究之一——VISIONARY研究。该研究纳入来自全球31个国家的510例患者，其中包括102例中国大陆患者，旨在评估斯贝利单抗400mg每月皮下注射一次、治疗24个月的疗效与安全性。

VISIONARY研究设计概览图

在蛋白尿控制方面，VISIONARY研究显示，斯贝利单抗治疗9个月可使24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR-24h）较安慰剂组显著降低51.2%，12个月时降幅进一步扩大至54.3%。

相较蛋白尿缓解，肾功能长期保护是延缓尿毒症的核心指标。12个月eGFR分析显示，斯贝利单抗组eGFR较基线平均变化为+0.7 mL/min/1.73m²，而安慰剂组则下降−4.8 mL/min/1.73m²，两组治疗效应差值达到5.5 mL/min/1.73m²。这意味着斯贝利单抗在强效降低蛋白尿的同时，展现出稳定肾功能的积极信号——对于IgA肾病这种以进行性肾功能下降为核心特征的慢性疾病而言，eGFR的保护意义尤为关键。

安全性方面，斯贝利单抗治疗组治疗期不良事件（TEAEs）发生率为76.3%，低于安慰剂组的84.5%；严重不良事件发生率仅3.9%，无死亡事件报告，整体耐受性良好，未发现新的安全性信号。这种兼顾疗效与耐受性的特性，使其更符合IgA肾病这种需终身管理的慢病需求。

中国队列数据更显亮眼。在2026年世界肾脏病学大会（WCN 2026）上公布的中国亚组中期分析显示，治疗9个月时，中国患者经安慰剂校正的uPCR-24h降幅约62%，与全球主队列结果高度一致，且是目前中国IgA肾病患者III期临床研究中uPCR降幅效果最好的数据。

04

斯贝利单抗全球布局加速落地，IgA肾病迈向多机制治疗

随着关键III期研究取得积极结果，斯贝利单抗也加快了全球注册和商业化布局，并逐步从一款在研产品走向全球市场。

斯贝利单抗最初由美国生物技术公司Visterra研发。2018年7月，大冢制药以约4.3亿美元完成对Visterra的收购，将包括斯贝利单抗在内的多项肾脏疾病创新管线纳入自身研发体系，并持续推进其全球临床开发和注册。

作为一家总部位于日本的全球性制药企业，大冢长期聚焦精神神经、肾脏疾病、肿瘤等治疗领域，坚持以未满足临床需求为导向开展创新研发。经过多年临床开发，斯贝利单抗于2025年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为全球首个获批的APRIL靶向疗法；2026年6月，又获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，成为中国首个获批用于IgA肾病治疗的生物制剂，也标志着这一创新机制正式进入临床应用阶段。

斯贝利单抗的上市，进一步丰富了IgA肾病的治疗选择。近年来，随着疾病发病机制研究不断深入，创新药研发已从传统支持治疗逐步转向机制导向治疗。继肠道黏膜免疫调节、内皮素通路及补体通路等创新疗法相继获批后，APRIL靶向疗法的加入，使IgA肾病治疗逐步形成多机制并行的发展格局。

中国已获批IgA肾病创新治疗药物及主要作用机制

对于IgA肾病患者而言，过去数十年，临床治疗主要围绕降低蛋白尿、延缓肾功能下降展开。斯贝利单抗的获批不仅新增了一种机制明确的治疗选择，也进一步验证了APRIL通路作为IgA肾病治疗靶点的临床价值。

未来，VISIONARY研究24个月完整数据及更多真实世界研究结果将陆续公布，其在长期肾功能保护方面的临床获益或将得到进一步验证。与此同时，多种创新机制药物的持续上市，也有望推动IgA肾病治疗向更加精准、个体化的方向发展。

参考文献：

[1]Hayashi, K., Hishikawa, A., Hashiguchi, A. et al. Association of glomerular DNA damage and DNA methylation with one-year eGFR decline in IgA nephropathy. Sci Rep 10, 237 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-019-57140-0

文｜黄雨柔

微信｜printemps1984

添加时请注明:姓名-公司-职位

声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。

点喜欢