五成肥胖患者共病脂肪肝？新一代偏向型 GLP-1RA 「破解」肥胖-MASLD的恶性循环

*仅供医学专业人士阅读参考

审核专家：海军军医大学第一附属医院 郑龙轶教授

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全世界最常见的慢性肝病，影响着全球约 30%至 40% 的成年人口[1]。其中，在超重/肥胖人群中，MASLD 的患病率高达约 51.7%[1]。

图 1 超重/肥胖人群 MASLD 患病率较高

预计到 2040 年，随着全球肥胖和代谢综合征的增加，MASLD 的患病率将超过55%[1,2]。

肥胖——MASLD 的主要「推手」

MASLD 最重要的临床危险因素就包括腹型超重/肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病前期或 2 型糖尿病[2]。

肥胖在临床中被视为 MASLD 的主要「推手」，系统性胰岛素抵抗会触发脂肪组织脂解，释放大量游离脂肪酸进入肝脏，同时促进肝脏的重新脂质合成，导致肝脏脂肪堆积[2]。

此外，过量脂肪组织会大量释放多种促炎细胞因子，并募集、激活脂肪组织内免疫细胞（尤其是巨噬细胞），诱发全身慢性低度炎症，进而推动 MASLD 进展[2]。

而甘油三酯、游离胆固醇、饱和脂肪酸、神经酰胺等多种脂质在肝脏蓄积，会诱发肝脏炎症、细胞功能异常与肝细胞死亡，是 MASLD 进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的关键驱动因素[2]。这种代谢共病链条使得减重成为临床管理 MASLD 的核心治疗策略之一[2]。

减重成为 MASLD 的核心治疗策略之一

《代谢相关脂肪性肝病（MASLD）管理临床实践指南》认为减重对减少肝脏脂肪、改善肝脏炎症、缓解肝脏纤维化具有一定意义及作用。

对于患有 MASLD 和超重的成年人[3]：

➤体重减轻应以持续减少>5% 为目标，以减少肝脏脂肪[3]；

➤减重7%～10% 有助于减少肝脏脂肪，改善肝脏炎症[3]；

➤减重 >10% 则有望改善纤维化[3]。

然而，临床针对MASLD的治疗手段较为有限，主要是生活方式干预（尤其是减重）[3]，已有研究提示部分降糖药物对于 MASLD 有一定疗效[3，4]。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在减重、降糖领域作用逐渐崭露头角。临床研究显示，GLP-1RA 不仅能够有效减轻体重，还在改善肝脏脂肪含量、降低肝酶水平等方面展现出潜在获益，这为 MASLD 的药物干预提供了新的选择方向[3,4]。其中，新一代偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽数据亮眼[4]。

埃诺格鲁肽在结合 GLP-1 受体后，选择性地优先激活 G 蛋白并促进环磷酸腺苷（cAMP）的生成，同时减少 β－抑制蛋白（β-arrestin）的募集[4]。由于 β-抑制蛋白是介导受体脱敏和内化的关键分子，这种「信号偏向」能够有助于提升临床疗效[5-7]。

体外实验显示，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽与人 GLP-1 受体的结合亲和力（Kd 值）是非偏向型药物的 10 倍[7]。这一研究奠定了埃诺格鲁肽 Ⅲ 期SLIMMER 临床研究展现出高比例减重、代谢综合获益疗效的基础[4]。

本文盘点新一代偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽的国人 Ⅲ 期临床试验（SLIMMER 研究）数据，看看埃诺格鲁肽除减重作用外，对患者的肝脏脂肪含量、肝酶水平以及体重综合管理带来了哪些临床思路[4]？

新一代偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽
有望破解「肥胖-MASLD」的恶性循环

SLIMMER 研究为全国 36 中心、随机双盲安慰剂对照 Ⅲ 期试验，纳入 664 名无糖尿病的中国超重/肥胖受试者，分埃诺格鲁肽 1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg 每周皮下给药组与安慰剂对照，全程 48 周治疗 + 7 周安全随访。核心减重数据如下[4]：

▌1-强效减重，48 周减重未达到平台期，有望干预脂肪肝疾病进程

48 周治疗后，安慰剂组受试者平均体重较基线下降 0.3%；1.2 mg 组下降 9.9%，埃诺格鲁肽1.8 mg 组下降 13.3%，埃诺格鲁肽2.4 mg 组下降 15.4%，经过安慰剂组矫正后为 15.1%，各组与安慰剂对比均存在统计学差异[4]。

图 2 埃诺格鲁肽治疗48周内体重持续减轻，未见平台期

以 5% 体重下降作为改善肝脏脂肪沉积的基础临床阈值来看，埃诺格鲁肽2.4 mg 组 93% 受试者达标；更有 64% 受试者实现≥15% 减重。

同时埃诺格鲁肽 1.8 mg、埃诺格鲁肽2.4 mg组在 48 周全程体重仍持续下降，未进入减重平稳期，提示延长治疗可进一步提升减重幅度，持续减少肝脏脂肪供给，有望从发病机制层面干预肥胖诱导肝脂变性进程[4]。

图 3 埃诺格鲁肽达到体重下降5%、10%、15%的比例

▌2-降低肝脏脂肪沉积，同步降低肝损伤标志物

研究设置磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）亚组，评估合并脂肪肝患者疗效，共纳入基线肝脂肪含量≥8%的75 名受试者，观察了40 周肝脏脂肪变化数据[4]：

• 肝脂肪相对基线降幅：埃诺格鲁肽1.2 mg 组 - 30.3%、埃诺格鲁肽1.8 mg 组 - 48.5%、埃诺格鲁肽2.4 mg 组 - 53.1%，安慰剂仅 - 4.1%，各剂量相较安慰剂差异均具备统计学意义；
  

• 肝酶同步改善：48 周时，埃诺格鲁肽1.2/1.8/2.4 mg 组丙氨酸氨基转移酶（ ALT） 分别平均下降 11.26、13.51、13.56 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST ）同步显著降低，缓解肝细胞炎症损伤；

LSM，最小二乘均值
* P＜0.0001 vs 安慰剂
图 4 埃诺格鲁肽显著降低肝脏脂肪含量

该结果证实埃诺格鲁肽不仅减少肝脏脂肪堆积，还可改善肝细胞损伤，针对肥胖合并 MASLD 人群实现「减重 + 护肝」双重临床价值。

▌3-改善多重心血管代谢风险，优化整体代谢谱

除体重、肝脏外，研究的次要终点还证实其带来多重代谢改善[4]：

• 腹型肥胖：埃诺格鲁肽 2.4 mg 组受试者腰围平均缩小 12.8 cm；
  

• 血压血脂：埃诺格鲁肽 2.4 mg 组受试者收缩压平均降低 6.69 mmHg，甘油三酯下降 24.8%、HDL-C 升高 16.4%，脂谱全面正向调节；

• 糖代谢：埃诺格鲁肽 2.4 mg 组受试者的空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR 显著下降，胰岛素抵抗大幅缓解，间接减轻脂肪肝进展驱动因素。

LSM，最小二乘均值；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇
图 5 埃诺格鲁肽可改善患者的多项代谢指标

▌4-胃肠道不良反应多为轻中度且短暂，提升长期依从

在安全性方面，埃诺格鲁肽整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为临床应用提供了坚实的保障[4]。

发生率 ≥5% 的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻[4]。

腹泻、恶心、呕吐这类胃肠道不良事件的中位持续时间也较短，与安慰剂组相似[4]。

表1 胃肠道不良事件的中位持续时间[4]

此外，严重不良事件发生率较低，在499名使用埃诺格鲁肽的参与者中，因胃肠道AE导致治疗中断的比例仅 0.6%。 研究期间无因埃诺格鲁肽导致的胰腺炎、甲状腺髓样癌，无严重胆囊相关疾病发生[4]。

总结

综上，肥胖是MASLD的主要推手之一，减重是明确的 MASLD 核心干预手段之一，临床亟需兼具多重代谢获益的药物方案填补治疗缺口。

国人 Ⅲ 期 SLIMMER 研究循证证实，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽可剂量依赖性强效减重、大幅降低肝脏脂肪与肝酶[4]，有望干预肥胖驱动的肝脏脂肪变性进程。

埃诺格鲁肽同步改善血脂、血压等多重代谢指标，安全性良好[4]，为肥胖合并 MASLD 合并多代谢紊乱患者提供一体化全新临床管理选择。

审核专家

郑龙轶

• 海军军医大学第一附属医院内分泌科主任医师
  

• 医学博士，硕士生导师
  

• 中华医学会糖尿病学分会青年委员
  

• 上海市医学会骨质疏松分会委员
  

• 中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会青年委员
  

• 发表相关专业论文、SCI论文20余篇；
  

• 承担并参与国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金等科研基金8项，获得专利1项。

参考文献：

1.Duntas L H, Polyzos S A, Gottwald-Hostalek U, et al. Repurposing levothyroxine for managing metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease[J]. Endocrine, 2025.

2.Tilg H, Petta S, Stefan N, et al. Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease in Adults: A Review[J]. JAMA, 2025, published online Nov 10.

3.余静雯,胡天赤,周艺,等. 代谢相关脂肪性肝病管理临床实践指南：要点与评述.中华糖尿病杂志,2024，16(11) : 1163-1170.

4.Ji L N, Gao L L, Xue H B, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial [J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025.

5.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

6.Jones B, McGlone ER, Fang Z, et al. Genetic and biased agonist-mediated reductions in β-arrestin recruitment prolong cAMP signaling at glucagon family receptors. J Biol Chem. 2021;296:100133.

7.Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

埃诺格鲁肽注射液说明书

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审批号：PP-ECO-CHN-0430

到期日：2028-7-3

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