以肉瘤为主要表现的中枢神经系统CIC/ATXN1重排肿瘤—— 一项临床病理学及表观遗传学综合分析

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以肉瘤为主要表现的中枢神经系统CIC/ATXN1重排肿瘤—— 一项临床病理学及表观遗传学综合分析

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摘要

目前已在两种中枢神经系统肿瘤实体中发现CIC融合。一方面，CIC或ATXN1基因同属转录抑制复合物，其融合见于CIC重排肉瘤（SARC-CIC）。该肿瘤类型新近被纳入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，其诊断较为困难，主要因文献中关于其组织病理学（相较于软组织肉瘤）、免疫表型及临床影像学特征的资料有限。另一方面，DNA甲基化谱鉴定出一种新型高级别神经上皮性肿瘤，其特征为反复出现的CIC基因融合（HGNET-CIC）。

本研究为多中心研究，从临床、影像学、组织病理学、免疫表型及表观遗传学特征等方面，对15例携带CIC或ATXN1融合的原发性中枢神经系统肿瘤队列进行分析。最终诊断结果表明，15例肿瘤中有14例符合SARC-CIC，仅1例符合HGNET-CIC。两类肿瘤表现出相似的临床特征（以儿童患者为主）、影像学特征（多位于幕上、呈囊性并伴强化）、免疫表型特征以及遗传学特征；然而组织病理学形态存在明确差异。此外，我们在一例SARC-CIC中，我们还发现了一种新的基因融合（CIC::EWSR1）。

采用海德堡DNA甲基化谱（v12.8）分析后，大多数样本聚类为“SARC-CIC”（14例肿瘤中占9例）。通过UMAP分析后，另4例样本聚类为SARC-CIC，而还有1例则聚类为HGNET-CIC。我们的研究结果证实，中枢神经系统CIC重排肿瘤并不只有肉瘤，仍需开展进一步研究阐明HGNET-CIC的特征。

这些结果有助于进一步完善SARC-CIC的核心诊断标准及其命名体系，建议采用：肉瘤，伴CIC/ATXN1复合体重排（sarcoma, CIC/ATXN1-complex rearranged）。

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介绍

2021年第五版WHO CNS肿瘤分类中纳入了CIC重排肉瘤（SARC-CIC），与软组织肿瘤相比，中枢神经系统CIC重排肿瘤似乎具有一些特殊性，包括其免疫表型（已有研究报道可表现出胶质神经元分化）以及分子改变的差异。在软组织SARC-CIC中，约95%的病例存在CIC::DUX4融合；而中枢神经系统肿瘤的分子改变谱系似乎更加广泛，可见不同的融合基因（NUTM1、LEUTX、DUX4），且融合中不一定包含CIC基因，可出现ATXN1基因融合。相比之下，在软组织中极为罕见。此外近期还发现了一种通过甲基化诊断的、携带CIC基因融合的高级别神经上皮肿瘤（HGNET-CIC），其特征为CIC::LEUTX融合。

因此，现行WHO分类中针对SARC-CIC的诊断标准已不再完全适用，需要重新评估和修订（即存在CIC基因融合；以小圆细胞表型为主；轻度核异型性；可伴不同程度的上皮样、梭形细胞成分；不同程度的黏液样基质；CD99表达不一，ETV4和WT1常表达）

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方法

回顾性收集来源于法国巴黎精神病学与神经科学圣安娜医院（GHU Paris-Psychiatry and Neurosciences Sainte-Anne Hospital），法国RENOCLIP-LOC神经肿瘤病理协作网络，德国波恩大学医学中心神经病理研究所（Institute of Neuropathology, University of Bonn Medical Center）的15例病例。收集临床资料，进行组织病理学及免疫组织化学分析，进行分子检测及DNA甲基化谱分析。

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结果

本队列患者的发病年龄中位数为9.5岁（范围0–40岁）。其中10例（67%）为儿童。男女比例为1:2（女性10例，男性5例）。肿瘤大多位于幕上（13/15），仅2例位于小脑。在15例中，9例有完整治疗及随访资料。6例接受肿瘤全切除，术后影像学显示无残留病灶。术后2例行局部放疗联合化疗，1例行单纯局部放疗，2例行辅助化疗。随访期间，4例无病生存，时间1～60个月。8例于初次手术后出现局部复发，中位无事件生存期为1个月（平均2个月）；其中6例复发后短期内死亡，复发患者中位总生存期为17.5个月，全组平均总生存期为18.5个月。。

15例患者中有9例行MRI检查，其中7例同时行弥散加权成像及灌注成像。这9例的影像学表现较为一致：肿瘤均体积较大，最大径中位数为52 mm（范围32–81 mm），并伴有明显的瘤周水肿（水肿范围超过1 cm）及显著强化。所有病例均可见出血，表现为多发微出血灶或瘤内大片出血。8/9例可见周边囊肿（peripheral cysts），6/9例可见内部微囊变（microcysts）。弥散受限见于6/9例，2/9例为中等程度受限；除1例外，余均呈高灌注。肿瘤均位于脑实质内，其中4例与硬脑膜广泛接触，3例局限性接触，1例仅与软脑膜轻度接触；另1例与侧脑室脉络丛接触，但无脑膜接触。诊断时3例行脊髓MRI检查，均未见颅内或脊髓转移灶。

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组织病理学及免疫组化特征

本组14例肿瘤组织学特征相似：与周围脑实质分界清楚，肿瘤细胞呈弥漫片状生长，密度较高，其间可见纤维间隔。所有病例均含小圆细胞成分，并混有梭形（7/14）、横纹肌样（5/14）或上皮样细胞（2/14）。未见室管膜或胶质神经元分化特征，亦未见嗜酸性颗粒小体、神经毡结构或血管周围淋巴细胞聚集。部分病例可见微囊（5/14）及网状结构（3/14）。肿瘤间质常伴有黏液样变（9/14），其中1例可见软骨样基质。所有病例均存在出血性改变，肿瘤血管丰富。14例中有10例存在明显坏死，核分裂象易见，Ki-67增殖指数较高。免疫组织化学显示：肿瘤细胞弥漫表达Vimentin；而CK pan，EMA，SMA、Desmin、GFAP及OLIG2均呈不同程度表达；INI1和BRG1表达未缺失。CD99阳性表达；ETV4在所有病例中均有表达；NUT阳性见于5例肿瘤。

而其中1例（病例14）表现出明显不同的形态学特征：该肿瘤以胶质神经元结构为主，可见嗜酸性颗粒小体、血管周围淋巴细胞浸润，同时混杂有透明细胞、小圆细胞及局灶性上皮样细胞成分。免疫组织化学显示，大部分肿瘤细胞表达GFAP、OLIG2和Syn，亦表达Vimentin和ETV4，但不表达上皮性标志物及肌源性标志物。CD99仅局灶性阳性。存在明显坏死及较多核分裂象，Ki-67增殖指数较高。

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分子及表现遗传学特征

15例中12例检测到CIC基因异常，包括：CIC::DUX4融合5例、CIC::NUTM1融合4例、CIC::LEUTX融合2例以及CIC::EWSR1融合1例。其余3例分别存在ATXN1::DUX4融合2例和ATXN1::NUTM1融合1例。

对其中14例样本进行了DNA甲基化谱分析。9例肿瘤被归类为SARC-CIC（DNA甲基化分类器校准评分≥0.9），其中7例证实存在CIC融合。另有4例样本也被分类为SARC-CIC，但其校准评分较低（<0.9）；剩余1例未获得明确分类结果。

为明确校准评分较低病例的聚类归属，进一步行UMAP分析，并纳入近期报道的HGNET‑CIC甲基化类别。结果显示13例肿瘤聚类于SARC-CIC，且组织病理学具有相似特征，因此整合诊断为SARC-CIC。剩余1例则聚类于HGNET-CIC。因组织形态与其他肿瘤明显不同，最终整合诊断为HGNET-CIC。

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目前已知中枢神经系统中有两种的肿瘤可出现CIC/ATXN1基因融合：一类是SARC-CIC，另一类是近期报道的HGNET-CIC。本研究中绝大多数病例属于SARC-CIC。这些肿瘤常表现为以小圆细胞为主的组织学形态，伴不同程度的上皮样细胞、横纹肌样细胞或梭形细胞。与既往报道一致，SARC-CIC持续表达ETV4；对于携带NUTM1融合的病例，还可表达NUT蛋白。

值得注意的是，此肉瘤可表达上皮性、肌源性、胶质及神经元的标志物，所以本文献中部分病例最初被误诊为高级别胶质瘤或胚胎性肿瘤。SARC-CIC主要发生于儿童及青年人群，约70%的患者为儿童，未发现明显性别倾向（男女性别比约为1.1）。大多数中枢神经系统SARC-CIC发生于幕上部位（约占已报道病例的85%）。脊髓及后颅窝发病相对少见，分别约占10%和5%。

本研究首次证明SARC-CIC具有较为重复且相对特征性的影像学表现，包括：体积较大，位于脑实质内、与脑膜接触、显著瘤周水肿、明显强化、肿瘤内出血灶、弥散受限以及高灌注表现。由于其发病年龄、组织学形态及免疫表型特点，SARC-CIC最重要的鉴别诊断之一是非典型畸胎样/横纹肌样肉瘤（AT/RT），通过免疫组化检测INI1和BRG1表达是否保留可以较容易区分。

与软组织对应肿瘤不同，中枢神经系统SARC-CIC的分子谱似乎更加广泛，表现为CIC与多种伴侣基因融合，同时ATXN1融合也更为常见。本研究首次报道了CIC::EWSR1融合。我们的研究证实，携带CIC融合和ATXN1融合的肉瘤在组织病理学及表观遗传学层面具有相似性，并共同聚类于同一甲基化类别（MC）中。CIC和ATXN1基因属于同一个转录抑制复合体。本研究中DNA甲基化也证实了HGNET-CIC中反复的CIC::LEUTX融合在SARC-CIC也可出现。

由于HGNET-CIC与SARC-CIC具有相似的临床特征、影像学特征以及分子特征，，因此可探讨二者是否为同一肿瘤、仅形态学上呈现从肉瘤样向伴胶质神经元分化方向的演变，抑或为同一肿瘤的不同亚型。最初报道指出，HGNET-CIC的组织学形态有别于SARC-CIC，主要表现为胶质和/或胶质神经元分化，可见少突胶质细胞样形态、假菊形团及嗜酸性颗粒小体等。与SARC-CIC类似，我们发现HGNET-CIC同样表达ETV4和CD99。在这种情况下，对于IDH、H3及BRAF均为野生型的高级别胶质/胶质神经元肿瘤，ETV4成为诊断CIC融合肿瘤一项有价值的标物。目前HGNET-CIC的诊断仍具挑战，其DNA甲基化谱尚未纳入现行甲基化分类器，诊断可能需要综合组织病理学特征及CIC融合基因的检测结果共同判定。

与软组织对应肿瘤类似，大多数SARC-CIC在临床上表现出侵袭性特征，常出现复发，并具有较高死亡率。而HGNET-CIC的预后仍需更多病例加以明确。

本研究及近期文献表明，目前“CIC重排肉瘤（CIC-rearranged sarcoma）”这一命名过于局限，其核心诊断标准也有待完善。鉴于SARC-CIC并非都存在CIC基因融合，而可表现为ATXN1基因融合，因此建议命名为：肉瘤，伴CIC/ATXN1 复合体重排（sarcoma, CIC/ATXN1-complex rearranged）。此外也建议采用以下诊断标准：原发的中枢神经系统高级别肿瘤，且以小圆细胞形态为主；INI1和BRG1表达保留；ETV4表达阳性；以及存在CIC或ATXN1融合。

参考文献：Tauziède-Espariat A, Ebrahimi A, Boddaert N, Pietsch T, Grajkowska W, Blau T, et al. CIC/ATXN1-rearranged tumors in the central nervous system are mainly represented by sarcomas: A comprehensive clinicopathological and epigenetic series. Brain Pathol. 2025 Mar;35(2):e13303.

来源：“宣武医院病理科”微信公众号

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