上海
结直肠癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织的数据，2022年全球新发结直肠癌病例超过190万例，导致约90.4万人死亡。随着临床诊疗水平的提升，过去几十年间结直肠癌患者的总体生存率显著改善。然而，远处转移仍是预后不良的主要因素，超过50%的结直肠癌患者最终会发生肝转移，这些转移病例占所有结直肠癌相关死亡病例的三分之二以上。因此，阐明驱动结直肠癌远处转移的关键分子机制，是当前肿瘤研究的重要方向。
近日，中山大学肿瘤防治中心刘然义团队在Advanced Science发表题为Genome-WideIn VivoRNAi ScreeningIdentifies HOXD4 as a Tumor Metastasis Suppressor in Colorectal Cancer的研究论文。在该研究中，研究人员建立了一套基于全基因组shRNA文库的体内筛选体系，用于快速、高效地鉴定结直肠癌转移抑制因子，并成功筛选出6个潜在转移抑制因子。其中，HOXD4敲低后表现出最显著的促转移表型，被选作深入研究对象。研究发现，HOXD4是通过直接结合FOXQ1启动子并抑制其转录，从而抑制上皮-间质转化（EMT）及结直肠癌细胞转移。这项研究不仅建立了筛选肿瘤转移抑制因子的有效平台，也揭示了HOXD4是调控FOXQ1-EMT轴的重要转录抑制因子，为结直肠癌转移机制研究及潜在治疗策略提供了新的理论依据。
为筛选潜在的肿瘤转移抑制因子，研究人员将感染全基因组shRNA文库的HCT116细胞经脾脏注射至裸鼠体内，建立了全基因组体内功能筛选模型。筛选得到的6个候选转移抑制因子中，HOXD4敲低后表现出最显著的促转移效应，因此被选作后续研究对象。为了进一步评估HOXD4的临床意义，研究人员在包含164例结直肠癌患者组织标本的独立队列中进行了免疫组化分析。结果显示，与癌旁正常组织相比，肿瘤组织中HOXD4蛋白表达显著下调，其低表达与肿瘤侵袭性特征密切相关。功能实验进一步表明，HOXD4缺失可增强HCT116细胞的迁移、侵袭与肿瘤球形成；相反，在SW620细胞中过表达HOXD4则能够明显抑制上述恶性表型。同时，HOXD4缺失促使细胞获得更加明显的间充质特征，间充质标志物Vimentin表达升高；而HOXD4过表达则使SW620细胞恢复更加明显的上皮样形态，并伴随Vimentin表达下降，提示HOXD4能够抑制EMT进程。
为解析其分子机制，研究人员开展了ChIP-seq分析。结果显示，HOXD4主要富集于基因启动子区域，Motif富集分析提示其最可能识别的核心结合序列为5′-SAMAGAAA-3′。进一步结合ChIP、启动子荧光素酶报告实验、qRT-PCR及Western blot分析证实，HOXD4能够直接结合FOXQ1启动子，其结合区域位于转录起始位点上游−153至−92 bp，并在转录水平抑制FOXQ1表达。鉴于FOXQ1是驱动EMT及肿瘤转移的重要转录因子，上述结果表明，HOXD4通过直接抑制FOXQ1转录，从而阻遏EMT进程。临床样本免疫组化进一步证实HOXD4与FOXQ1表达呈显著负相关，挽救实验也证实HOXD4的抑转移作用主要依赖于FOXQ1。
本研究系统证实HOXD4是一种结直肠癌转移抑制因子。HOXD4不仅能够显著抑制结直肠癌细胞的迁移、侵袭及肿瘤球形成能力，还能够显著抑制裸鼠模型中的肝、肺转移。同时，HOXD4在临床结直肠癌组织中普遍低表达，其表达降低与肿瘤浸润、淋巴结转移、远处转移及患者不良预后密切相关。机制研究进一步揭示了HOXD4→FOXQ1→Vimentin→EMT这一新的转录调控轴，加深了对结直肠癌转移分子机制的认识，也提示HOXD4具有作为预后生物标志物和潜在治疗靶点的应用前景。未来，恢复HOXD4功能或靶向抑制FOXQ1等下游效应分子的策略，有望为转移性结直肠癌的精准治疗提供新的研究思路和潜在干预方向。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520829
制版人：十一
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